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Untersuchung zur in vivo-Wirkung von Zearalenon auf funktionelle Parameter ovarieller, Eileiter- und endometrialer Zellen beim Schwein

Mykotoxine sind Metaboliten des Sekundärstoffwechsels mikroskopisch kleiner Pilze, vor allem der Gattung Aspergillus, Penicillium und Fusarium. In bestimmten Konzentrationen wirken sie toxisch für Mensch, Tier und Pflanze. Die als Feldpilze bekannten Fusarien bilden Mykotoxine (Trichothezen und Zearalenon) zum Teil schon während der Wachstums- und Reifungsphase des heimischen Futtergetreides und beim Mais. Trichothezen (Deoxynivalenol, DNO) übt eine zytotoxische Wirkung aus, indem es die Protein- und DNA-Synthese hemmt. Aufgrund seiner hohen Zytotxizität greift die Substanz an verschiedenen Systemen des Körpers ein, so dass infolge einer Abwehrschwäche Fruchtbarkeitsstörungen (Unfruchtbarkeit, Umrauschen), Aborte, Totgeburten und mimifizierte Früchtte sowie Uterusatrophie bei Sauen insbesondere bei Jungsauen aufgetreten sind. Im Gegensatz dazu sind die Zearalenone nicht toxisch. Ihre Aktivität im Tier besteht in einer östrogenen Wirkung, die zu Veränderungen an den Fortpflanzungsorganen und zu Fruchtbarkeitsstörungen beim Schwein führen. Ein Einfluss von Mykotoxin auf die Fruchtbarkeit wurde bisher weitgehend nach Fütterung von mykotoxin-haltigen Futtermitteln beobachtet. Grundlagenerkenntnisse über direkte negative Einflüsse von Mykotoxinen auf die Fruchtbarkeit können mit Hilfe von Untersuchungen mittels In-vitro-Kultivierung von Eizellen und Embryonen, ovariellen und uterinen Zellen gewonnen werden. Die physiologische Aktivität der genannten Zelltypen des weiblichen Reproduktionstraktes kann über funktionelle Tests gemessen werden, die ihrerseits darüber Auskunft geben, in welchem Maße die Leistungen dieser Zellen bzw. Embryonen störanfällig gegenüber Zearalenon und Trichothezen sind.

Tragweite und Grenzen der internationalen Safeguard-Kontrollen - Untersuchungen zur technischen Wirksamkeit der Spaltmaterialkontrollen

Teilprojekt 5, Teilprojekt 4

Einfluss von Umweltöstrogenen auf endokrine Faktoren, die während der Schwangerschaft die Immunantwort modulieren

Endocrine Disruption in Gastropods - Target Identification and Modes of Action

Endocrine disrupting chemicals (EDCs) can affect the hormone system of gastropods at low concentrations causing altered fecundity, feminisation or virilisation. However, ecotoxicological research in this area is hampered by the fact that endocrine pathways and modes of action of potential EDCs in gastropods are poorly understood. The ovoviviparous New Zealand mudsnail Potamopyrgus antipodarum is one of the model species used in this project. In this species effects of EDCs manifest in the reproductive performance of the parthenogenic females i.e. estrogenic substances cause an increase in embryo production. However, it is unclear by which mechanisms or modes of actions these effects are mediated because the target molecules for estrogenic substances (e.g. estrogen receptors) are not sufficiently characterised in P. antipodarum. Another effect of EDCs is the imposex phenomenon in female marine gastropods (e.g. the dogwhelk Nucella lapillus and the netted whelk Nassarius reticulatus). Imposex is characterised by the development of male sex organs (penis and/or vas deferens) additionally to the complete female genital tract, but the underlying mechanism is not fully clarified and a matter of a current scientific debate. Hence, the project aims on the identification and characterisation of possible target molecules for EDCs in P. antipodarumand of modes of imposex induction in N. lapillus and N. reticulatus.

Metabolismus von 14C-Methoxychlor in humanen P450- transgenen und nicht-transgenen Pflanzenzellkulturen zur Produktion endokrin-wirksamer Metaboliten sowie deren Untersuchung auf estrogene Wirkung

Umweltchemikalien mit störender Wirkung auf das neuroendokrine System haben in den letzten Jahren zunehmend größeres Interesse erlangt. Die meisten der heute bekannten hormonaktiven Stoffe zeigen estrogene Aktivität. So auch das Organochlor-Insektizid Methoxychlor, das als Ersatz für das heute verbotene DDT eingesetzt wird. Für seinen Abbau in der Leber sind unter anderem die Cytochrom-P450-Monooxygenase-Isoformen CYP1A1, CYP1A2 und CYP3A4 bekannt. Der Abbau von Methoxychlor erfolgt durch Demethylierung und aromatische Hydroxylierung zu mono-Hydroxy-methoxychlor (Mono-OH-M), bis-Hydroxy-methoxychlor (Bis-OH-M), Catechol-methoxychlor und tris-Hydroxy-methoxychlor (Tris-OH-M). Außer Bis-OH-M treten diese Metaboliten als Enantiomere auf. Während CYP1A2 z.B. vorwiegend (R)-Mono-OH-M bildet, katalysiert CYP1A1 eine stärkere Bildung von (S)-Mono-OH-M. CYP3A4 demethyliert Methoxychlor dagegen ohne Bildung eines enantiomeren Überschusses; es entsteht ein Racemat. Nicht Methoxychlor selbst, sondern seine (Säuger-) Metaboliten zeigen eine unterschiedlich stark ausgeprägte estrogene Wirksamkeit. So wurde berichtet, dass z.B. Bis-OH-M stärker wirksam als Mono-OH-M ist; in vitro zeigte (S)-Mono-OH-M eine stärkere Bindung an den Estrogenrezeptor als (R)-Mono-OH-M. Im Rahmen des Projekts soll der Umsatz und Metabolismus von 14C-Methoxychlor in P450-transgenen und nicht-transgenen Pflanzenzellkulturen unterschiedlicher Spezies untersucht werden. Entstehende Metaboliten sollen quantifiziert, identifiziert und isoliert werden. Enantiomere von Metaboliten sollen ebenfalls identifiziert und isoliert werden. Abschließend soll die estrogene Aktivität der Testsubstanz und der aus den Zellkulturen isolierten Metaboliten in Biotests ermittelt werden. Hauptziel beim Einsatz der P450-transgenen Zellkulturen soll es auch sein, am Beispiel von Methoxychlor aufzuzeigen, dass diese Pflanzenzellkulturen geeignet sind, Metaboliten von besonderem Interesse in größerer Menge (biotechnologisch) für weitere Untersuchungen, wie z.B. Biotets, zu produzieren. Bei den nicht-transgenen Pflanzenzellkulturen stehen Untersuchungen zur Bildung der Methoxychlor-Metaboliten im Vordergrund. Anhand von Biotests und Literaturdaten soll eine Abschätzung der endokrinen Wirkung der Insektizid-Rückstände erhalten werden.

Projekte des Institutes für umweltmedizinische Forschung (IUF) - Teilprojekt B: Endokrine Disruptoren

In der Umwelt vorkommende endokrine Disruptoren sind Chemikalien, die schädliche Auswirkungen auf das Hormonsystem haben und dadurch die Entwicklung des menschlichen Gehirns stören. Die hierfür verantwortlichen Mechanismen werden nur sehr unzureichend verstanden. Es ist jedoch bekannt, dass eine Störung im Gleichgewicht von Schilddrüsen- und Östrogenhormonen für eine Störung der Hirnentwicklung verantwortlich sein kann. Im Immunsystem, hier insbesondere im Thymus, führt eine unerwünschte Aktivierung durch Dioxine als Liganden zu komplexen Veränderungen in der Programmierung der Zellen. Gleichzeitig werden Funktionen der Zellen verändert, was möglicherweise mit der durch Dioxin verursachten generellen Immunsuppression in kausalem Zusammenhang steht. Mit diesem Forschungsvorhaben soll ein neuartiges in-vitro Modell erfolgreich entwickelt werden, dass auf der Verwendung von normalen menschlichen neutralen Progenitorzellen beruht und mit dem es nunmehr möglich ist, mechanistische Untersuchungen durchzuführen, die erstmals Aufschluss darüber geben werden, wie PCB's, Toxafene und Endosulfan sowie Tarnoxifen als Beispiel eines klassischen Antiöstrogens als endokrine Disruptoren im Nervensystem ihre Wirkung entfalten. Die vorhandenen bzw. neu im IUF etablierten experimentellen Systeme stellen sehr gute Modelle dar, um grundlegende Mechanismen, die sich mit der Interaktion von Umweltnoxen und dem menschlichen Körper beschäftigen, zu untersuchen. Darüber hinaus könnte sich dieses System als außerordentlich wertvoll erweisen zur Evaluation des endokrinen Potentials unbekannter Substanzen. Es sind folgende Themen vorgesehen: Thema 1: Die Auswirkungen einer endokrinen Disruption durch halogenierte Hydrocarbone auf die Reifung von Neuronen und Gliazellen. Thema 2: Primäre und sekundäre Signalwege des AhR-ARNT Systems: Definition der gewebsspezifischen Genexpression in Immunzellen.

Bewertung des endokrinen Potenzials von Bisphenol Alternativstoffen in umweltrelevanten Verwendungen

Bisphenol A und die Gruppe der Bisphenole insgesamt stehen im Verdacht, den Hormonhaushalt von Mensch und Tieren zu stören, und so als endokrine Disruptoren in der Umwelt zu wirken. Als prominenteste Vertreter dieser Gruppe sind Bisphenol A und Bisphenol S aktuell Ziel verschiedener regulatorischer Aktivitäten. Aufgrund nachgewiesener reproduktionstoxischer Eigenschaften (Einstufung als Repro. Tox 1B) und Hinweisen auf eine endokrine Wirkung in Mensch und Umwelt, plant Frankreich Bisphenol A als besonders besorgniserregenden Stoff nach Artikel 57 c und f der REACH Verordnung zu identifizieren. Zusätzlich steht eine EU weite Beschränkung für den Einsatz von Bisphenol A in Thermopapier unmittelbar bevor. Ebenfalls gibt es in verschiedenen Staaten nationale Beschränkungen, die z.B. den Einsatz von Bisphenol A in Lebensmittelverpackungen regeln. Bisphenol S gilt für viele Verwendungen als die Hauptalternative zu Bisphenol A und steht ebenfalls im Verdacht, endokrin aktiv zu sein. Aktuell bewertet Belgien in einer Stoffbewertung das Gefahrenpotenzial von Bisphenol S. Das UBA möchte vermeiden, dass als Substitute Substanzen zum Einsatz kommen, die ein vergleichbares Gefahrenpotenzial aufweisen.. Das Ziel dieses Projektes ist es daher zunächst für diejenigen Verwendungen von Bisphenol A, Bisphenol S und weiterer Bisphenole, für die das UBA einen besonders hohen Umwelteintrag der Stoffe erwartet, nach möglichen Alternativstoffen (auch weitere Vertreter der Bisphenolgruppe) zu recherchieren. Für die so identifizierten Substitutionskandidaten soll dann das endokrine Gefahrenpotenzial ermittelt werden. Dies soll zum einen auf der Auswertung vorhandener Literaturdaten geschehen und zum anderen sollen für identifizierte Datenlücken Tests auf in vitro Ebene durchgeführt werden. Für diese Tests soll eine Testbatterie mit den gängigsten in vitro Assays für östrogene, androgene und thyroidale Wirkungen eingesetzt werden. Die so generierten Informationen (Text gekürzt)

Verhalten von Östrogen und androgen aktiven Substanzen während und nach der Ozonung von Krankenhausabwasser

Um den Eintrag von Schadstoffen in die Umwelt zu verringern, bieten Kläranlagen einen guten Ansatzpunkt, da hier die anfallenden Abwässer gezielt behandelt werden können. Dabei hat sich die Ozonung als vierte Reinigungsstufen als sehr effektiv erwiesen. Allerdings entsteht hierbei eine Vielzahl verschiedener Transformationsprodukte, über deren Art und Wirkung wenig bekannt ist. Eine Gruppe von Schadstoffen bilden die endokrin aktiven Chemikalien, die in das Hormonsystem von Menschen und Tieren eingreifen können. Zu dieser Gruppe zählen neben den natürlichen Hormonen auch viele Industriechemikalien und Arzneimittel, die über die Abwässer in die Umwelt gelangen. In Voruntersuchungen von Krankenhausabwässern des Kreiskrankenhauses Waldbröl (Bieling, 2011) und des Marienhospitals in Gelsenkirchen (IUTA und IWW, PILLS Project, 2012) wurde bei der Messung von östrogenen Effekten ein Anstieg der Östrogenität (gemessen als 172-Estradiol Äquivalentkonzentration, EEQ) nach der Ozonung beobachtet. Als Arbeitshypothese dient die Annahme, dass eine selektive Entfernung von Steroidrezeptorantagonisten (z. B. von antiöstrogen, androgen oder antiandrogen wirksame Arzneimittel wie Tamoxifen oder Flutamid) durch die Ozonierung deren inhibitorische Effekte aufhebt. Die Entfernung dieser maskierenden Effekte könnte dazu führen, dass die östrogene bzw. androgene Aktivität nach der Ozonierung sichtbar wird. Diese Effekte sollen durch die systematische Untersuchung zu östrogenen, antiöstrogenen sowie androgenen und antiandrogenen Effekten und die Kombination mit der Quantifizierung der im Krankenhaus eingesetzten hormonell wirkenden Medikamente aufgeklärt werden. Hieraus werden neben der genauen Effektbeschreibung zu den einzelnen Proben am Beispiel Krankenhausabwasser auch Informationen zur Störanfälligkeit und Vergleichbarkeit der biologischen Assays für die Anwendung in hoch belasteten Abwässern erhoben. Die erzielten Ergebnisse sollen zur Optimierung der Anlagensteuerung und somit zur Optimierung der Reinigungsleistung genutzt werden.

WOOd combustion and SHIpping - Primary aerosol emissions and secondary aerosol formation potential (WOOSHI)

Wood burning and shipping emissions represent two poorly understood sources of primary and secondary organic aerosol (POA and SOA) that have potentially serious health and environmental effects. Emissions from deep sea transport vessels are a serious environmental problem due to high heavy metal and condensed aromatic hydrocarbon content. Neither the detailed POA composition nor the SOA-forming potential have yet been investigated in enough detail. Although the direct emissions from wood combustion are well studied, investigation of SOA formation has only recently begun and the current knowledge is still rather fragmentary and poor. A clear deficiency is the need to study the ageing of the exhaust, including the SOA production, at temperatures relevant for the winter time conditions when such domestic emissions are particularly important. A comprehensive and unprecedented combination of instruments, some recently developed, will be used in this study to analyze the carbonaceous particles.. The aim of the ship emissions component of the study is the consideration of the total aerosol produced by ship diesel motors operated with HFO (Heavy Fuel Oil) in comparison e.g. MGO (Marine Gas Oil), including both directly emitted aerosol and aerosol produced via plume ageing. This requires detailed chemical characterization of directly emitted substances and also those substance produced by direct ageing of emitted particles, gas-phase reactions, and the interaction of the gaseous and liquid/solid phase at the particle surface. This last process includes SOA formation, a potentially major and poorly characterized source of OA mass from ship emissions. Therefore these gas-particle-interactions will be studied under controlled conditions in a recently-developed mobile smogchamber. This novel approach enables combining the direct sampling of real ship emissions with the controlled aging conditions achievable in conventional (stationary) smogchambers. As research on emissions form deep-sea navigation are only just beginning, measurement of the physicochemical properties of the direct particle emissions are valuable of themselves, while the controlled aging experiments in the mobile smogchamber are completely new. The utility of these experiments will be enhanced by studying the effects of different fuels on the produced POA and SOA. For the wood burning experiments, the purpose is the quantitative characterization of the total aerosol produced under conditions relevant for wintertime domestic wood burning. While much effort has been devoted to studying wood burning POA, wood burning SOA is not well understood.(...)

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