Cytologische und biochemische Untersuchung der Alveolarmakrophagen sowie Bestimmung der Serum-Immunglobuline der Immunreaktion auf Fremdkoerper an Ratten nach Langzeitexposition gegenueber Schwermetallsalzen und -oxiden.
Die Klassifizierung von Nanomaterialien, Hilfs- und Arzneistoffen sowie atemwegssensibilisierenden Chemikalien hinsichtlich möglicher inhalationstoxikologischer Effekte stellt einen immer wichtigeren Aspekt im Rahmen einer Sicherheitsbewertung dar. Bisher wird die Sicherheitsevaluierung von Nanomaterialien sowie Hilfs- und Arzneistoffen von in-vivo Verfahren abgeleitet. Zur Erkennung potenzieller Inhalationsallergene werden heute aufgrund der Nichtverfügbarkeit eines spezifischen in-vivo Verfahrens unterschiedliche Tierversuche durchgeführt. Bisherige Anstrengungen zur Entwicklung von Alternativverfahren (3R Prinzip) haben noch keine zufriedenstellenden Verfahren geliefert. Gelingt es, prädiktive Marker und Methoden für die gewählten Stoffgruppen zu finden, wird dies die Zahl der in-vivo Untersuchungen zukünftig reduzieren. Für die betrachteten Stoffgruppen kann der Nachweis einer Entzündungsreaktion und Beeinträchtigung der Epithelbarriere im Alveolarbereich als Indiz für eine Deregulation der Makrophagenaktivierungskaskade mit möglicher systemischer Verfügbarkeit betrachtet werden, was beispielsweise zur Aufnahme durch dendritische Zellen und nachfolgend einer Aktivierung des Immunsystems führt. Im Rahmen von AeroSafe soll eine möglichst einfache Teststrategie für die verschiedenen Stoffgruppen entwickelt werden. Hierfür werden anhand der Evaluierung von fast 30 Stoffen sowohl bekannte Marker als auch neu identifizierte Marker auf ihre in-vivo Aussagekraft und Nutzbarkeit in einer in-chemico/in-vitro Teststrategie untersucht. Konkret werden in AeroSafe neben einem in-chemico Verfahren (P4), 1-Zellsysteme und Co-Kulturmodelle (P1+2) mit steigender Komplexität entwickelt und analysiert (P1-4). Diese Vorgehensweise erlaubt uns die Ermittlung der Modellkomplexität, die für die verschiedenen Stoffgruppen zur frühzeitigen Erkennung von inhalationstoxikologischen Effekten zwingend notwendig ist.
Die Klassifizierung von Nanomaterialien, Hilfs- und Arzneistoffen sowie atemwegssensibilisierenden Chemikalien hinsichtlich möglicher inhalationstoxikologischer Effekte stellt einen immer wichtigeren Aspekt im Rahmen einer Sicherheitsbewertung dar. Bisher wird die Sicherheitsevaluierung von Nanomaterialien sowie Hilfs- und Arzneistoffen von in-vivo Verfahren abgeleitet. Zur Erkennung potenzieller Inhalationsallergene werden heute aufgrund der Nichtverfügbarkeit eines spezifischen in-vivo Verfahrens unterschiedliche Tierversuche durchgeführt. Bisherige Anstrengungen zur Entwicklung von Alternativverfahren (3R Prinzip) haben noch keine zufriedenstellenden Verfahren geliefert. Gelingt es, prädiktive Marker und Methoden für die gewählten Stoffgruppen zu finden, wird dies die Zahl der in-vivo Untersuchungen zukünftig reduzieren. Für die betrachteten Stoffgruppen kann der Nachweis einer Entzündungsreaktion und Beeinträchtigung der Epithelbarriere im Alveolarbereich als Indiz für eine Deregulation der Makrophagenaktivierungskaskade mit möglicher systemischer Verfügbarkeit betrachtet werden, was beispielsweise zur Aufnahme durch dendritische Zellen und nachfolgend einer Aktivierung des Immunsystems führt. Im Rahmen von AeroSafe soll eine möglichst einfache Teststrategie für die verschiedenen Stoffgruppen entwickelt werden. Hierfür werden anhand der Evaluierung von fast 30 Stoffen sowohl bekannte Marker als auch neu identifizierte Marker auf ihre in-vivo Aussagekraft und Nutzbarkeit in einer in-chemico/in-vitro Teststrategie untersucht. Konkret werden in AeroSafe neben einem in-chemico Verfahren (P4), 1-Zellsysteme und Co-Kulturmodelle (P1+2) mit steigender Komplexität entwickelt und analysiert (P1-4). Diese Vorgehensweise erlaubt uns die Ermittlung der Modellkomplexität, die für die verschiedenen Stoffgruppen zur frühzeitigen Erkennung von inhalationstoxikologischen Effekten zwingend notwendig ist.
Die Klassifizierung von Nanomaterialien, Hilfs- und Arzneistoffen sowie atemwegssensibilisierenden Chemikalien hinsichtlich möglicher inhalationstoxikologischer Effekte stellt einen immer wichtigeren Aspekt im Rahmen einer Sicherheitsbewertung dar. Bisher wird die Sicherheitsevaluierung von Nanomaterialien sowie Hilfs- und Arzneistoffen von in-vivo Verfahren abgeleitet. Zur Erkennung potenzieller Inhalationsallergene werden heute aufgrund der Nichtverfügbarkeit eines spezifischen in-vivo Verfahrens unterschiedliche Tierversuche durchgeführt. Bisherige Anstrengungen zur Entwicklung von Alternativverfahren (3R Prinzip) haben noch keine zufriedenstellenden Verfahren geliefert. Gelingt es, prädiktive Marker und Methoden für die gewählten Stoffgruppen zu finden, wird dies die Zahl der in-vivo Untersuchungen zukünftig reduzieren. Für die betrachteten Stoffgruppen kann der Nachweis einer Entzündungsreaktion und Beeinträchtigung der Epithelbarriere im Alveolarbereich als Indiz für eine Deregulation der Makrophagenaktivierungskaskade mit möglicher systemischer Verfügbarkeit betrachtet werden, was beispielsweise zur Aufnahme durch dendritische Zellen und nachfolgend einer Aktivierung des Immunsystems führt. Im Rahmen von AeroSafe soll eine möglichst einfache Teststrategie für die verschiedenen Stoffgruppen entwickelt werden. Hierfür werden anhand der Evaluierung von fast 30 Stoffen sowohl bekannte Marker als auch neu identifizierte Marker auf ihre in-vivo Aussagekraft und Nutzbarkeit in einer in-chemico/in-vitro Teststrategie untersucht. Konkret werden in AeroSafe neben einem in-chemico Verfahren (P4), 1-Zellsysteme und Co-Kulturmodelle (P1+2) mit steigender Komplexität entwickelt und analysiert (P1-4). Diese Vorgehensweise erlaubt uns die Ermittlung der Modellkomplexität, die für die verschiedenen Stoffgruppen zur frühzeitigen Erkennung von inhalationstoxikologischen Effekten zwingend notwendig ist.
Entzuendliche Lungenerkrankungen sind von Stoerungen des Gleichgewichtes von Surfactant-Synthese - Surfactant ist der Oberflaechenlipidfilm, der die Alveoli in der Lunge bedeckt - und Sekretion einerseits und Surfactant-Abbau bzw Abtransport aus dem Alveolarlumen andererseits begleitet. Da der Surfactant bei den lebensbedrohlichen Krankheitsbildern Respiratory Distress Syndrome (RDS) der Fruehgeborenen und beim Adult Respiratory Distress Syndrome (ARDS) seine urspruengliche Funktionalitaet verloren hat, liegt inzwischen der Verdacht nahe, dass durch die Aufnahme inhalativer Noxen das Surfactantsystem beeintraechtigt werden koennte. In dieser Studie sollte im Tiermodell ueberprueft werden, ob durch die Exposition gegenueber der Noxe NO2 spezifische Proteine des Surfactants Veraenderungen erfahren. Das Surfactant-spezifische Apoprotein A (SP-A), das im Surfactant-System der Lunge am haeufigsten auftritt, bestimmt sowohl die Dynamik des Surfactant-Metabolismus wie dessen Funktion. Zum ersten Mal ueberhaupt wurden Proteinveraenderungen nach einer in vivo-Exposition von Ratten mit NO2 (10 ppm, 72 h) untersucht und mit den Effekten nach einer in vitro-Exposition (5 und 10 ppm, 4 h) verglichen. Dabei ergaben sich folgende neue Erkenntnisse: die Exposition gegenueber 5 und 10 ppm NO2 bedingte einen starken Anstieg des Proteingehaltes in der bronchoalveolaeren Lavage, wobei der relative Anteil an SP-A im Vergleich zur Kontrolle abnahm. Als Parameter fuer die pulmonale Infektabwehr, die durch eine Interaktion des SP-A mit Kohlehydraten gewaehrleistet wird, wurde die Bindungsfaehigkeit von SP-A an Mannose untersucht. Bei der in vitro-Exposition mit NO2 konnte im Versuch eine deutliche Inhibierung der Mannose-Bindungsfaehigkeit festgestellt werden. Ebenfalls ein Parameter fuer die Infektabwehr des Respirationstraktes ist die Faehigkeit zur Protein-Lipid-Aggregation, wobei sich fuer diese Messparameter ebenfalls herausstellte, dass in vitro der groesste Effekt zu messen war. Dies wurde auch als Hinweis darauf gedeutet, dass in vivo eventuell Schutzmechanismen existieren, die den in vitro-gezeigten Effekt ueberlagern koennten. NO2 zeigte als weiteres Effekt auf isolierte Pneumocyten Typ II, die in der Lunge die Synthese des pulmonalen Surfactant zur Aufgabe haben. Weiterhin konnte aus den erzielten Ergebnissen schlussgefolgert werden, dass nach einer NO2-Exposition die beta-adrenerge Stimulierbarkeit des Surfactantmetabolismus entscheidend gestoert ist. Die Untersuchungen zu den NO2-bedingten Veraenderungen des SP-A leisten einen Beitrag zur Kenntnis der allgemeinen Toxikologie dieser inhalativen Noxe. Es wird in dieser Studie deutlich, dass die Effekte nach in vivo-Exposition geringer sind als die nach in vitro-Exposition. Deshalb sind Studien, die sowohl ...
Etude experimentale in vitro: Nous avons expose des macrophages alveolaires a de la poussiere de dioxyde de manganese et montre la production de facteur chimiotactique faisant migrer les neutrophiles. (FRA)
Das Forschungsvorhaben dient der Prävalidierung eines in vitro-Verfahrens, das als Ersatzmethode zum Tierversuch die Risikobeurteilung schwer löslicher, lungengängiger Partikel erlauben soll. Die Validierung und Überführung des Verfahrens in eine OECD-Richtlinie sollen Gegenstand eines Anschlussvorhabens werden. Die experimentellen Arbeiten werden vom IBE R&D gGmbH, der AG Frede (Universitätsklinikum Essen) und der AG Albrecht (IUF Düsseldorf) durchgeführt und in einem gemeinsamen Arbeitsplan beschrieben. Ausgangsbasis ist das bei der IBE R&D gGmbH genutzte Vektorenmodell zur Auswertung biologischer Antworten von Alveolarmakrophagen auf lungengängige Partikel. Als Standard dienen von drei Industriepartnern bereitgestellte Proben. Das vorhandene Vektorenmodell soll durch Verwendung von Zelllinien an den Stand der Wissenschaft angepasst werden. Dazu wird u.a. die Phagozytoseleistung der Zellen, die Zellschädigung und Apoptose, die Produktion von relevanten Signalmolekülen (zahlreiche Interleukine) sowie die Freisetzung von reaktiven Sauerstoffspezies und Stickstoffmonoxid mit aktuellen Methoden erfasst und mit den Werten isolierter Alveolarmakrophagen verglichen. Geeignete Parameter werden in eine Score-Skala zur Gesamtbeurteilung der Toxizität einfließen, deren Aussagekraft mit biometrischen Verfahren abgesichert wird. Die Prävalidierung soll mit einem Ringversuch abgeschlossen werden, der anhand GLP-fähiger Standardvorschriften von den drei o.g. Gruppen durchgeführt wird. Mit dem erweiterten Vektorenmodell will das IBE R&D gGmbH seine Position als Entwickler alternativer Testmethoden stärken. Eine Patentanmeldung sowie einschlägige Publikationen werden in Betracht gezogen. Erträge sollen für den weiteren Aufbau des IBE R&D gGmbH eingesetzt werden. Die Prävalidierung bildet die Grundlage für die Validierung des Verfahrens, das die Anzahl der z.B. im REACH-Prozess geforderten Tierversuche senken soll.
| Organisation | Count |
|---|---|
| Bund | 37 |
| Kommune | 1 |
| Land | 12 |
| Wissenschaft | 9 |
| Type | Count |
|---|---|
| Förderprogramm | 37 |
| License | Count |
|---|---|
| Offen | 37 |
| Language | Count |
|---|---|
| Deutsch | 34 |
| Englisch | 5 |
| Resource type | Count |
|---|---|
| Keine | 27 |
| Webseite | 10 |
| Topic | Count |
|---|---|
| Boden | 32 |
| Lebewesen und Lebensräume | 37 |
| Luft | 32 |
| Mensch und Umwelt | 37 |
| Wasser | 32 |
| Weitere | 37 |