Das Projekt "Untersuchungen zur systemischen und zellspezifischen Funktion des Arylhydrocarbon Rezeptor Repressors (AhRR)" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von IUF - Leibniz-Institut für umweltmedizinische Forschung GmbH durchgeführt. Der Arylhydrocarbon Rezeptor (AhR) ist ein intrazellulärer Transkriptionsfaktor, der durch Bindung eines Liganden, beispielsweise TCDD, aktiviert wird. Diese Aktivierung führt zur Bildung des AhR/ARNT (AhR nuclear translocator) Dimers, welches in der Lage ist an spezifische DNA-Sequenzen im Promotorbereich von Genen zu binden und so deren Expression zu induzieren. Kürzlich gelang es einer japanischen Arbeitsgruppe ein neues AhR-verwandtes Protein, den sogenannten AhR Repressor (AhRR), zu identifizieren. Der AhRR konkurriert mit dem AhR um den gemeinsamen Bindungspartner ARNT und inhibiert so. die AhR-kontrollierte Genaktivierung. Ziel des gegenwärtigen Projektes ist es - eine komplette AhRR Knockout Maus und - Leber-spezifische AhRR Knockout Tiere zu generieren. In diesen unterschiedlichen AhRR-defizienten Mauslinien wollen wir die Expression klassischer AhR-Zielgene untersuchen, sowohl konstitutiv als auch in Gegenwart klassischer AhR-Liganden. Da es bekannt ist, dass der AhR die Produktion von Östrogen induziert, sollen die Tiere auf entwicklungsbiologische Defekte und Fruchtbarkeit untersucht werden. Außerdem wollen wir die Effekte bekannter endokriner Disruptoren auf den Schilddrüsenhormon (T3)-Level im Blut untersuchen.
Das Projekt "Arylhydrocarbon-Rezeptor vermittelte Modulation der Hauptigmentierung" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von IUF - Leibniz-Institut für umweltmedizinische Forschung GmbH durchgeführt. Der Arylhydrokarbon-Rezeptor (AhR) ist ein zelleigener Transkriptionsfaktor, der nach Bindung von endokrinen Disruptoren genetische Programme beeinflusst. Auch die Haut nutzt den AhR als Transkriptionsfaktor, derzeit ist jedoch weit mehr über die toxische Überaktivierung des AhR als über dessen physiologische Rolle bekannt. Chlorakne, Hyperpigmentierung, Hyperkeratose und Lichtdermatose sind nur einige Beispiele krankhafter Veränderungen, die nach Überaktivierung des AhR mit Dioxin auftraten. Melanozyten sind die Zellen in der Haut, die als einzige in der Lage sind, den dunklen Pigmentfarbstoff Melanin zu bilden. In Vorarbeiten wiesen wir zunächst nach, dass Melanozyten, genau wie die anderen Zellen der Haut, den AhR ausprägen. Der AhR ist in den Melanozyten funktional, d.h. er spricht auf Aktivierung mit einem Liganden an: wir fanden, dass auch die Schlüsselgene des Melaninstoffwechsels, Tyrosinase und Tyrosinase-related Protein, nach Aktivierung des AhR erhöht ausgeprägt werden, und infolgedessen auch mehr Melanin produziert wurde. Wir möchten im hier vorgeschlagenen Projekt untersuchen, ob der AhR-Signalweg für die Melaninsynthese eine physiologisch relevante Rolle spielt und sie damit auch Ziel von endokrinen Disruptoren sein kann.