Bis heute existiert keine validierte Alternativmethode, die im Rahmen der Risikobewertung von Chemikalien und Arzneistoffen sowie der toxikologischen Sicherheitsprüfung von Kosmetika den Augenirritations-Test nach Draize am lebenden Kaninchen vollständig ersetzen kann. Für Substanzen mit starkem Augenirritations-Potential kann die Toxizität anhand verschiedener, validierter in vitro Assays im Rahmen einer abgestuften, von der OECD empfohlenen Teststrategie mit hoher Genauigkeit erfasst werden (BCOP-Assay, ICE-Methode). Substanzen mit sehr mildem Augenirritations-Potential können zukünftig möglicherweise durch kommerziell erhältliche, dreidimensionale Cornea-Epithelmodelle identifiziert werden, die sich momentan in der Validierung befinden (EpiOcularTM Modell, SkinEthik HCETM Modell). Dagegen muss insbesondere die Lücke im Bereich der milden bis moderaten Augenirritation durch neue Alternativmethoden geschlossen werden. Die Überprädiktivität/ hohe Sensitivität der dreidimensionalen Epithelmodelle sowie die Forderung nach einem mechanistischen Ansatz, der die Tiefe der cornealen Verletzung durch toxische Substanzen berücksichtigt und damit ermöglicht, die gesamte Bandbreite an Schweregraden okulotoxischer Reaktionen abzudecken (Jester et al., 2001), erfordert die Einbeziehung weiterer cornealer Schichten, Stroma und Endothel, in ein organotypisches in vitro Modell der Cornea. Die vorliegende Arbeit hatte zum Ziel, ein solches, von Zorn-Kruppa et al. etabliertes Komplettmodell der Cornea aus drei humanen, SV40-immortalisierten Zelllinien hinsichtlich des Kulturmediums zu optimieren und diese Endothel (EC)-, Keratocyten (HCK)- und Epithel (HCE)-Zelllinie an ein gemeinsames, möglichst serumfreies Wachstumsmedium zu adaptieren. EC und HCK wurden zudem in Abhängigkeit von Art und Serumgehalt des Kulturmediums hinsichtlich der Frage, ob die organotypischen Merkmale der primären Zellen trotz der SV40-Immortalisierung erhalten geblieben sind, charakterisiert. Die EC-Zelllinie wurde auf ihre Fähigkeit zur interzellulären Kontaktinhibition untersucht, welche nach dem Erlangen der zellulären Konfluenz die Vorraussetzung zur Ausbildung und Aufrechterhaltung eines organotypischen Endothel-Monolayers darstellt (Joyce et al., 2002). Die Keratocytenzelllinie HCK wurde in Monolayer-Kultur und nach Einbettung in die collagenöse Matrix des Stroma-Äquivalents phänotypisch und funktionell sowie in Abhängigkeit von Serum und Wachstumsfaktoren charakterisiert. Insbesondere wurde die Transformation der HCK in fibrotische Phänotypen nach Stimulation mit TGF beta untersucht, welche in vivo an cornealen Wundheilungsreaktionen beteiligt sind (Fini und Stramer, 2005, Jester et al., 1999).
DWD’s fully automatic MOSMIX product optimizes and interprets the forecast calculations of the NWP models ICON (DWD) and IFS (ECMWF), combines these and calculates statistically optimized weather forecasts in terms of point forecasts (PFCs). Thus, statistically corrected, updated forecasts for the next ten days are calculated for about 5400 locations around the world. Most forecasting locations are spread over Germany and Europe. MOSMIX forecasts (PFCs) include nearly all common meteorological parameters measured by weather stations. For further information please refer to: [in German: https://www.dwd.de/DE/leistungen/met_verfahren_mosmix/met_verfahren_mosmix.html ] [in English: https://www.dwd.de/EN/ourservices/met_application_mosmix/met_application_mosmix.html ]
Die Embryo-Implantation ist ein kritischer Schritt im Fortpflanzungszyklus des Menschen, die Rezeptivität des Endometriums gilt hier als Fertilitäts-determinierender Faktor. Die Implantation und die gleichzeitigen funktionellen Veränderungen im Endometrium stehen dabei unter der hormonellen Kontrolle von Progesteron. Antigestagene und selektive Progesteronrezeptor-Modulatoren (SPRM) wirken kontrazeptiv und stören die Implantation. Beispiele für SPRM sind die Arzneistoffe Ulipristalacetat und Mifepriston, die für die Notfall-Kontrazeption bzw. Abortinduktion zugelassen sind. Von allen Zielgeweben reagiert das Endometrium am sensitivsten auf SPRM. Ausgangspunkt unserer Untersuchungen sind Befunde aus Reportergenassays über antigestagene Wirkungen von Chemikalien. In unserem Projekt haben wir einen Endometrium-spezifischen, humanen in vitro-Assay zur Untersuchung antigestagener Chemikalieneffekte entwickelt. Zur Untersuchung von Antigestagenen und SPRM werden endometriale epitheliale Ishikawa-Zellen über 3 Tage mit 17-Estradiol vorinkubiert und mit Kombinationen von Progesteron und Testsubstanzen über 48 h getestet. Mit Microarrays wurden zuvor die Estrogen-Sulfotransferase (SULT1E1) und der Progesteronrezeptor (PR) als aussagekräftige Zielgene für antigestagene Substanzen identifiziert. Effekte auf die Expression relevanter Zielgene werden mit RT-qPCR und Western Blotting analysiert. Die SPRM Mifepriston, Ulipristalacetat und ZK137316 antagonisierten dosisabhängig die Wirkungen von Progesteron bei beiden Zielgenen (EC50 ca. 10-9 M). Die Chemikalien 4-Nonylphenol, Bisphenol A und der Naturstoff Apigenin zeigten analoge, aber schwächere Effekte (EC50 > 10-6 M). Unser Ishikawa-Modell ist somit geeignet, Effekte von antigestagenen Wirkstoffen auf endometriale Zielgene in vitro quantitativ zu charakterisieren. Positiv getestete Substanzen müssen als Risikostoffe für die Embryo-Implantation angesehen werden und entsprechend weiter abgeklärt werden. Beispielhaft wurden an unserem Modell bisher antigestagene Eigenschaften für die weit verbreiteten Chemikalien Nonylphenol und Bisphenol A nachgewiesen. Der beobachtete Effekt auf die SULT1E1 deutet an, dass diese Stoffe auch die intrazellulären Estrogenspiegel erhöhen können. Angesichts der weiter wachsenden Chemikalienproduktion werden nun weitere Stoffe auf unerwünschte antigestagene Wirkungen untersucht.
Marine chemical, physical or biological investigations in campaign Pommersche Bucht Sep. 93 AvH, TRUMP 44/93/11 at OC50, 54.6333 N, 14.2000 E (1993-10-04) within project(s) Pommersche Bucht, TRUMP.
Marine chemical, physical or biological investigations in campaign Pommersche Bucht Sep. 93 FS Oceania, TRUMP at OC50, 54.6117 N, 14.2017 E (1993-09-28) within project(s) Pommersche Bucht, TRUMP.
Das Makrolidantibiotikum Tulathromycin ist ein hochwirksamer, niedrigdosierter Wirkstoff. Er wird zur Therapie und Metaphylaxe von Atemwegerkrankungen bei Rind und Schwein eingesetzt. Infektionen der Atemwege gehören in den Nutztierbeständen zu den häufigen Erkrankungen und sind von außerordentlicher wirtschaftlicher Bedeutung. Zur Behandlung von bakteriellen Infektionskrankheiten landwirtschaftlicher Nutztiere werden bevorzugt schnell wirksame antimikrobielle Substanzen (Antibiotika) mit möglichst geringer Resistenzrate der Krankheitserreger eingesetzt. Aus arbeitstechnischen und wirtschaftlichen Gründen ist zudem eine möglichst kurze Anwendungsdauer bei hoher Anwendungssicherheit und Wirksamkeit von Bedeutung. Der Wirkstoff Tulathromycin erfüllt diese Anforderungen in hohem Maße. Die Besonderheit von Tulathromycin gegenüber den bisher in der Tiermedizin eingesetzten Makrolidantibiotika besteht in seiner äußerst geringen Dosierung verbunden mit einer hohen Wirksamkeit. Das Gutachten dient der Verbesserung der Umweltrisikobewertung für das Makrolidantibiotikum Tulathromycin. Da die erwartete Umweltkonzentration (predicted environmental concentration PEC) des Wirkstoffes unterhalb des Schwellenwertes von 100myg/kg Boden liegt, erfolgte bisher gemäß Leitfaden CVMP/VICH/592/98 keine vertiefte Umweltrisikobewertung mit Studien zum Verbleib und zu Effekten in der Umwelt. Umweltrisiken können damit nicht ausgeschlossen werden. Ziel des Gutachtens ist es, im Ergebnis von Algeninhibitionstest (OECD 201) und einem Test an terrestrischen Pflanzen (OECD 208) bewertungsrelevante Wirkwerte (EC50 und NOEC) für die Risikocharakterisierung des Wirkstoffes Tulathromycin gemäß Guideline CVMP/VICH/790/03 und gemäß Durchführungsdokument Doc. Ref. EMEA/CVMP/ERA/418282/2005- Rev.1 ableiten zu können. Die Ergebnisse des Gutachtens könnten von entscheidender Bedeutung sein für die Diskussion um den derzeitig angewendeten zweiphasigen Ansatz bei der Umweltrisikobewertung von Tierarzneimitteln, speziell zum Thema der Protektivität des Triggerwertes für die zu erwartende Umweltkonzentration (PEC = 100 myg/kg Boden) im derzeit gültigen Leitfaden CVMP/VICH/592/98.
Marine chemical, physical or biological investigations in campaign Pommersche Bucht Sep. 93 FS Oceania, TRUMP at OC50, 54.6117 N, 14.2017 E (1993-09-23) within project(s) Pommersche Bucht, TRUMP.
Fuer 80 Stoffe und Stoffgruppen wurden ro-Werte abgeleitet. Diese Werte dienen der Ermittlung des Gefaehrdungspotential im Baden-Wuerttemberg-Altlasten-Bewertungsmodell und somit einer Prioritaetensetzung bei der Sanierung von Altlasten. Die ro-Werte wurden anhand von Daten zur akuten und chronischen Toxizitaet fuer Fisch, Daphnie und Alge zu einem integrierten Wert fuer das Kompartiment Oberflaechengewaesser zusammengefuehrt. Der Ableitungsmodus fuer die ro-Werte und die Toxizitaetsdaten sind dem Bericht beigefuegt.
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