In Insekten werden zahlreiche physiologische Prozesse durch Neuropeptide gesteuert. Diese Insekten-Neuropeptide bzw. ihre Rezeptoren wurden bisher als insektizide Targets nur wenig beachtet. Die Gründe hierfür liegen hauptsächlich in der Problematik peptidischer Wirkstoffe, wie geringe metabolische Stabilität und problematische physikochemische Eigenschaften. Das Ziel der Arbeiten ist die Entwicklung eines nicht-peptischen, toxikologisch unbedenklichen, und artselektiven Wirkstoffs zur Bekämpfung des Baumwollschädling Heliothis virescens. Für das diuretische Neuropeptid Helicokinin I wurden mittels diverser Aminosäure-Scans dezidierte Struktur-Aktivitätsbeziehungen erarbeitet. Mittels aufwändiger NMR-Untersuchungen (Kooperation Prof. Zerbe Uni Zürich) wurden die Vorzugskonformationen der Neuropeptide Myosuppressin, Tachykinin und Helicokinin in künstlichen Membranen als Modelle für die rezeptorgebundene Konformation ermittelt. Die aufgeführten Arbeiten erlauben erstmalig die Aufstellung einer Hypothese bzgl. der 'biologisch aktiven' Konformation eines Insekten-Neuropeptids und das gezielte Design von Neuropeptid-Mimetika. Von diesem Modell abgeleitete Turnmimetika befinden sich derzeit in Bearbeitung.
Ziel des Vorhabens ist es, einen Ein-Generationen Reproduktionstest mit Zebrafischen (ZEOGRT) zu entwickeln, der als OECD-Prüfrichtline eingereicht werden kann. Für die Bewertung der von chemischen Stoffen ausgehenden Gefahren und Risiken für die aquatische Umwelt sind die Wirkungen von chemischen Substanzen auf Vertebraten (Fische), Invertebraten (Krebstiere) und Primärproduzenten (Algen) mittels standardisierter Prüfmethoden zu untersuchen. Bisher gibt es jedoch keinen international standardisierten längerfristigen Fischtest mit Zebrabärblingen, der alle Lebensphasen umfasst. Für die Durchführung von Prüfungen auf längerfristige Effekte (Reproduktion, endokrine Effekte) wird in den verschiedenen Stoffregelungen (z.B. REACH Anhang 10, PflSchG, AMG) bisher das OECD 'Detailed Review Paper (DRP) on Fish Life-Cycle Tests' (OECD 'Series on Testing and Assessment No. 95') herangezogen. Daten aus Tests nach dem DRP fallen nicht unter die gegenseitige Anerkennung von Daten innerhalb der OECD (mutual acceptance of date - MAD). Dadurch kann es zu Doppeltestungen der gleichen chemischen Substanz kommen. Das bedeutet negative Auswirkungen mit Blick auf den Tierschutz (größer als 1000 Tiere pro Test) und Kosten (größer als 150 T Euro). Der zu entwickelnde und für die Bewertung von Endokrinen Disruptoren dringend benötigte OECD ZEOGRT wird unter MAD fallen, so dass die genannten Risiken entfallen. Die Standardisierung von OECD Prüfrichtlinien erfolgt nach den Prinzipien des OECD 'Guidance Document on the Validation and International Acceptance of new or updated Test Methods for Hazard Assessment' (OECD 'Series on Testing and Assessment No. 34'). Danach ist die Durchführung einer Validierungsstudie nötig. In diesem Vorhaben wird die Validierungsstudie für den ZEOGRT entsprechend des OECD Guidance Document No. 34 durchgeführt.
Sensor cell lines have been developed to monitor rapid non-genomic signalling cascades influenced by endocrine-active substances. These in-vitro bioassays were created by genetically modifying G-protein coupled estrogen receptor (GPER1) expressing cells to become artificial fluorescent signalosomes. Both GPER1 agonists and antagonistic compounds were used to characterize the respective sensor cells. The bioassays were then used to screen for potential endocrine-disrupting substances. In addition, these assays have been used to evaluate influent and effluent from advanced treatment units in several wastewater treatment plants. Veröffentlicht in Texte | 132/2024.
Wir kommen täglich mit Chemikalien wie z.B. Lösungsmitteln, Farben und Lacken, Haushaltchemikalien, Weichmachern und Flammschutzmitteln aus Kunststoffen in Berührung. Die von Chemikalien ausgehenden Gefahren betreffen uns alle. Um die menschliche Gesundheit und die Umwelt vor chemischen Substanzen zu schützen, trat 2007 die europäische Chemikalienverordnung REACH in Kraft. Die Europäische Union (EU) erfasst mit der Verordnung (EG) 1907/2006 über die Registrierung, Bewertung, Zulassung und Beschränkung von chemischen Stoffen - kurz REACH-Verordnung genannt - alle Chemikalien, die nicht in speziellen Gesetzen, wie z.B. der Biozid- oder Arzneimittelverordnung, geregelt werden. Unter REACH werden im Rahmen der Registrierung Daten zum Verbleib und zur Wirkung von Chemikalien auf Mensch und Umwelt gefordert. Besonders problematische Chemikalien können für bestimmte Verwendungen verboten oder zulassungspflichtig werden. Hersteller von Chemikalien sind für die sichere Handhabung ihrer Produkte verantwortlich und müssen garantieren, dass diese weder Gesundheit noch Umwelt übermäßig belasten. Chemikalien können bei der Gewinnung, Herstellung, Verarbeitung, in der Nutzungsphase von Produkten, beim Recycling und in der Entsorgungsphase in die Umwelt gelangen. Je nach Verwendungsbedingungen und chemisch-physikalischen Eigenschaften gelangen sie in Umweltmedien wie Luft, Grundwasser, Oberflächengewässer, Klärschlamm, Boden und somit auch in Organismen und ihre Nahrungsketten. Unter REACH werden besonders besorgniserregende Stoffe identifiziert. Diese werden im Englischen „substances of very high concern“ (SVHC) genannt. Dazu gehören zum Beispiel Stoffe, die giftig und langlebig in der Umwelt sind und sich in Organismen anreichern (persistent, bioaccumulative and toxic – PBT ), oder Stoffe, die giftig, persistent und mobil in der Umwelt sind (PMT Stoffe). Ebenfalls gehören Stoffe dazu, die auf das Hormonsystem wirken, die sogenannten Endokrinen Disruptoren. Dadurch kann die Entwicklung und die Fortpflanzung von Lebewesen geschädigt werden. Das Geschlechterverhältnis ganzer Populationen kann sich verändern. So können Vermännlichungen und Verweiblichungen sowie der Verlust der Fortpflanzungsfähigkeit auftreten. Im Folgenden sind beispielhaft Umweltkonzentrationen von einzelnen Stoffen bzw. Stoffgruppen aufgeführt, die das Umweltbundesamt unter REACH als besonders besorgniserregende Stoffe identifiziert hat: Perfluoroktansäure ( PFOA ) ist ein PBT- Stoff und mittlerweile ist die Verwendung bis auf wenige Ausnahmen im Rahmen der POP -Konvention international verboten. Die Säure kann als Verunreinigung, Rückstand oder Abbauprodukt in einer Vielzahl von Erzeugnissen vorkommen, die mit Fluorpolymeren, –elastomeren oder mit seitenkettenfluorierten Polymeren ausgerüstet sind, zum Beispiel in Funktions- und Haushaltstextilien, beschichtetem Kochgeschirr und fettabweisendem Papier. Aber auch Feuerlöschschäume können PFOA oder ihre Vorläuferverbindungen enthalten. In der Umwelt ist PFOA so stabil, dass sie früher oder später auch in der Tiefsee und in arktischen Tieren ankommt und dort nachgewiesen wird. Besorgniserregend ist außerdem der Ferntransport der Substanz in entlegene Gebiete über den Luftpfad. Besonders kritisch ist der langfristige Verbleib der krebserregenden, fortpflanzungsgefährdenden und lebertoxischen Substanz im menschlichen Blut (drei bis vier Jahre) und in der Muttermilch, in die sie über die Nahrung, das Trinkwasser oder die Atemluft gelangt. Bestimmte Nonylphenole und Oktylphenole wirken wie das Hormon Östrogen und gehören damit zu den hormonell wirksamen Stoffen in der Umwelt. Beide Stoffgruppen sind in europäischen Oberflächengewässern nachzuweisen. Die in Produkten ebenfalls eingesetzten Ethoxylate der Nonyl- und Oktylphenole werden zudem in Kläranlagen und Gewässern zu den entsprechenden Nonyl- bzw. Oktylphenolen abgebaut und erhöhen dadurch den Umwelteintrag. Die Verwendung von Nonyl- und Oktylphenolethoxylaten ist in der EU zulassungspflichtig, d.h. sie dürfen nur noch verwendet werden, wenn keine Freisetzung in die Umwelt stattfindet oder der gesellschaftliche Nutzen der Verwendung die Risiken übersteigt und es keine Alternativen für diese Verwendungen gibt. Ein Eintragspfad in die Umwelt scheint das Waschen von außerhalb der EU eingeführten Textilien zu sein, die mit Nonylphenolethoxylaten behandelt wurden. Beim Waschen gelangen diese Substanzen über das Abwasser in die Kläranlagen und dann in die Umwelt (siehe Tab. „Konzentrationen von Nonylphenolen und Oktylphenol in Oberflächengewässern in Deutschland“). Eine Beschränkung , die den Eintrag dieser Stoffe in die Umwelt über importierte Produkte reduzieren soll, wurde von der Europäischen Kommission beschlossen und trat nach einer Übergangsfrist im Februar 2021 in Kraft. Aktuell wird auf europäischer Ebene eine Strategie erarbeitet, wie sich die ganze große Gruppe der Alkylphenole, zu der auch das Nonylphenol und das Oktylphenol gehören, regulieren lässt. Prüfen der Umweltwirkung von Chemikalien Das Umweltbundesamt ( UBA ) bewertet bei der gesetzlichen Stoffprüfung von Chemikalien, wie diese Stoffe auf die Umwelt wirken. Das UBA führt dabei in der Regel keine eigenen Untersuchungen durch. Es prüft die von Antragstellern eingereichten Daten, sowie die wissenschaftliche Literatur zu Umweltwirkungen und bewertet dann die Risiken für die Umwelt. Bestimmte Chemikalienwirkungen wie zum Beispiel Einflüsse auf die Ozonschicht und auf das Klima werden in gesonderten gesetzlichen Regelungen behandelt. Die jeweiligen gesetzlichen Stoffregelungen geben vor, welche Informationen und Testergebnisse Unternehmen, die eine Chemikalie oder ein Präparat auf den Markt bringen wollen, für eine Umweltprüfung vorlegen müssen (siehe Tab. „Überblick zu den Testanforderungen in den Stoffregelungen – REACH -Chemikalien“). Im Rahmen des noch laufenden „REACH-Review“ Prozesses ist geplant, in Zukunft neue Tests und Endpunkte in den Standartdatensätzen, die bei der Markteinführung vorgelegt werden müssen, zu ergänzen. Damit sind dann z.B. Daten zu der endokrinen Wirkweise von Chemikalien von Anfang an verpflichtend und erlauben den Behörden eine effizientere Bewertung von Substanzen hinsichtlich dieses Gefahrenpotenzials. Öffentlich zugängliche Daten zu Chemikalienwirkungen Daten zu Wirkungen von Chemikalien sind über verschiedene Datenbanken zugänglich. Der gemeinsame Stoffdatenpool des Bundes und der Länder (GSBL) enthält neben Daten zur Wirkung von Chemikalien auch weitere Informationen darüber, wie ihre Verwendung gesetzlich geregelt ist. Die Europäische Chemikalienagentur ECHA hält auf ihrer Website Informationen zu jenen Chemikalien bereit, die Unternehmen nach den Vorgaben der europäischen Verordnung zur Registrierung, Bewertung, Zulassung und Beschränkung von chemischen Stoffen ( REACH ) registriert haben (Stoffeigenschaften, Wirkungen). Das Informationssystem Ökotoxikologie und Umweltqualitätsziele (ETOX-Datenbank) des Umweltbundesamtes informiert Bürgerinnen und Bürger über ökotoxikologische Eigenschaften von Chemikalien sowie über Umweltqualitätsziele für Gewässer. Das Informationssystem Rigoletto des Umweltbundesamtes informiert Bürgerinnen und Bürger über die Einstufung einer Chemikalie in eine Wassergefährdungsklasse. Über das eChem-Portal der Organisation für wirtschaftliche Entwicklung und Zusammenarbeit ( OECD ) hat die Öffentlichkeit Zugriff auf internationale Datenbanken zu Chemikalienwirkungen. Auf der Internetseite der Europäischen Kommission kann jedermann die Bewertungsberichte für biozide Wirkstoffe einsehen, welche in die Unionsliste der genehmigten Wirkstoffe aufgenommen wurden. Chemikalien in der Europäischen Union Wie viele verschiedene Chemikalien verwendet werden, ist nicht bekannt. Im Einstufungs- und Kennzeichnungsverzeichnis (Classification Labeling & Packaging-Verordnung) der Europäischen Chemikalienagentur (ECHA) sind (Stand 07.08.2024) 259.538 Stoffe verzeichnet. Dazu kommen noch Stoffe für die keine Meldepflicht ins Verzeichnis besteht (insbesondere nicht nach REACH registrierungspflichtige Stoffe soweit diese nicht als gefährlich im Sinne der CLP -VO einzustufen sind). Bis zum Jahr 2018 mussten Chemikalienhersteller und -importeure schrittweise fast all jene Chemikalien registrieren, von denen sie innerhalb der Europäischen Union (EU) mehr als eine Tonne jährlich herstellen oder in die EU einführen. Bis zum 31.07.2024 wurden 22.773 verschiedene Stoffe bei der ECHA in Helsinki registriert bzw. gelten als registriert. Deutsche Unternehmen haben davon 11.786 Stoffe (mit-)registriert (ECHA Registrierungsstatistik).
Sensor cell lines have been developed to monitor rapid non-genomic signalling cascades influenced by endocrine-active substances. These in-vitro bioassays were created by genetically modifying G-protein coupled estrogen receptor (GPER1) expressing cells to become artificial fluorescent signalosomes. Both GPER1 agonists and antagonistic compounds were used to characterize the respective sensor cells. The bioassays were then used to screen for potential endocrine-disrupting substances. In addition, these assays have been used to evaluate influent and effluent from advanced treatment units in several wastewater treatment plants.
The project generated ecotoxicological data needed for the development of a tailored testing strategy to assess the environmental risk of pharmaceuticals (progestins and glucocorticoids). For this purpose, chronic fish tests, among others, were carried out in the laboratory according to a new test protocol currently undergoing OECD validation investigating dienogest and dexamethasone as test substances. The studies provided reliable and valid results with effect thresholds in the lower µg/L or ng/L range. This has closed data gaps for the development of new assessment approaches for a targeted risk assessment of specifically acting pharmaceuticals. Additional investigations on directed gene expression and immunosuppressive effect assays would complement the assessment strategy for progestins and glucocorticoids.
The term “negligible exposure” to endocrine disruptors has been clarified in context of European plant protection product regulations. For this purpose, a research of scientific, policy and legal literature was performed. Definitions of “negligible exposure” were extracted from publications related to (chemical) substances in the environment. Findings were grouped into narrative, qualitative, and quantitative definitions of the term "negligible exposure". A definition of “negligible exposure of endocrine disruptors to the environment” was derived, which depends on the results of the identification and environmental risk assessment of endocrine active substances and their uncertainties. Veröffentlicht in Umwelt & Gesundheit | 10/2023.
a) Endokrin wirksame Substanzen sind zu identifizieren und entsprechend zu regulieren. Etablierte Methoden, um Effekte auf Umweltorganismen und Populationen zu identifizieren, beschränken sich hauptsächlich auf chronische Studien mit Fischen. Aussagekräftige Ergebnisse erhält man mit diesen Studien jedoch erst nach mehreren Monaten. Direkt nach der Aufnahme einer endokrin wirksamen Substanz in den Organismus können spezifische Gene als Folge der endokrinen Störung aktiviert oder deaktiviert werden. Diese Veränderung kann mit der Methode der Genexpressionsanalyse bereits zu einem sehr frühen Zeitpunkt, beispielsweise nach 48 h, gemessen werden. In einem bereits abgeschlossenen Vorhaben (FKZ-371263418) wurde die prinzipielle Umsetzung und Eignung der Kombination des zusätzlichen Endpunktes Genexpressionsanalyse innerhalb eines verlängerten Fischtestes erfolgreich erarbeitet. Im Forschungsvorhaben sollen diese Erkenntnisse innerhalb eines Mehrgenerationenfischtests weiter ausgebaut werden. Dabei sollen, mit erheblich reduziertem Aufwand, zusätzliche Probennahmen in ein laufendes Forschungsvorhaben (Validierungsstudien zum Reproduktionstest mit Zebrafischen, FKZ 3716 65 4180) integriert werden. Die Genexpression ausgewählter Gene, die in entsprechende endokrine Prozesse involviert sind, soll in Fischen der F1- sowie F2-Generation analysiert werden. b) Durch die Integration des zusätzlichen frühen Endpunktes Genexpressionsanalyse soll die Aussagekraft bereits bestehender Testverfahren für endokrine wirksame Substanzen in Fischen erhöht werden. So können bereits zu früheren Zeitpunkten Toxizitätsmechanismen analysiert und ein endokriner Verdacht gestärkt werden. Die Ergebnisse sind Teil der Entwicklung neuer Testmethoden und Bewertungskonzepte für die Regulation von Chemikalien.
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