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Found 118 results.

Reaktionen von 3,4 Benzpyren mit Proteinen im Licht

Modellversuche zur Karzinogenese; 3,4 Benzpyren zerstoert Proteine in Gegenwart von Sauerstoff und Licht; angegriffene Gruppe ist Tryptophan; Ziel: Aufklaerung des Reaktionsmechanismus und Auffindung von Schutzmassnahmen; 3,4 Benzpyren ist Bestandteil von Abwaessern und Abgasen.

Untersuchungen zum Stoffwechsel von Vinylchlorid unter dem Blickpunkt der chemischen Kanzerogenese

Untersuchungen in vivo und in vitro. Untersuchung der Aufnahmekinetik von Vinylchlorid. Untersuchung der Gewebsverteilung von Vinylchlorid. Untersuchung der kovalenten Bindung von Metaboliten des Vinylchlorid an Makromolekuele und Nucleinsaeuren. Beitrag zur Frage der chemischen Kanzerogenese von Vinylchlorid. Diese Untersuchungen erfolgten mit radioaktiv markiertem Vinylchlorid und sind z.T. schon abgeschlossen. Es wurde eine Untersuchungsanordnung fuer diese und analoge Fragestellungen neu konzipiert.

Determinanten der Krebsbildung bei Xiphophorus: I. Molekulare Konkretisierung der Krebsgene

Seit unserer formalgenetischen Erstbeschreibung von Krebsdeterminanten arbeiten wir an deren molekularbiologischer Konkretisierung. In der Berichtszeit untersuchten wir die Expression xiphophoriner Onkogene (x-oncs) in erblichen xiphophorinen Melanomen, Neuroblastomen, Fibrosarkomen und Karzinomen, deren Boesartigkeit durch den homozygoten Verlust eines keimbahnvererbten onkostatischen Gens, Diff, und deren Gutartigkeit durch den hemizygoten Verbleib von Diff determiniert wird. Onkogentranskripte in gesunden Embryonen, Neugeborenen und Adultendienten als Standard: In gutartigen Neoplasien fanden wir im allgemeinen eine embryotypischex-onc-Expression. In boesartigen Tumorenherrscht meist Ueberexpression. Dies trifft zu fuer zwei von vier x-erbB-Genen, zwei von vier x-erbA-Genen, alle drei x-sis-, zwei x-pdgf-r-, drei x-src- ,drei x-ras-Transkripte sowie fuer die Transkripte zweier Retrotransposons. Das restliche der x-erbBGene, die beiden restlichenx-erbA, sowie x-myc sind bei gut- und boesartigen Tumoren gleichbleibend mittelstark exprimiert. Keiner der Tumoren, wohl aber deren Zellkulturen, zeigten x-myb-Expression. An der Bildung einer Neoplasie arbeiten demnach viele Onkogene, deren Aktivitaet koordiniert ist. Hiermit koordiniert ist der Inositoleinbau in Phoshoinositide, der hier als Mass fuer die Wachstumsregulation der Tumoren betrachtet wird. Als Koordinator tritt das zur x-erbB-Familie gehoerende Onkogen x-erbB hoch a auf, denn es ist die einzige hier bekannte Krebsdeterminante, die neben der komplexen Korrelation von Onkogenexpression und Malignitaetsgrad einen Erbgang zeigt (Nachweiseines v-erbB-homologen Fragments im Southern-blot), der sich mit dem der Suszeptibilitaet zur Tumorbildung deckt. x-erbB hoch a ist demnach der eigentlichen Tumorbildung vorgeschaltet; es verhaelt sich wie ein Kapellmeister, der dem Orchester vorsteht, aber auch mit seinem eigenen Instrument zum Konzert beitraegt. Zwei terminale Deletionen in der Keimbahn brachten weitere Hinweise auf die Koordinatorfunktion von x-erbB hoch a: Die eine verlor ein Gen fuer die Differenzierung von Pigmentzell-Vorlaeufern, behielt aber x-erB hoch a; die andere verlor beide Gene; ansonsten sind sie genetisch mit den Traegern erblich gut- und boesartiger Melanome identisch. Phaenotypisch sind sie gleich und bilden keine Melanome. Es zeigte sich, dass die in den Melanomen vorgefundene konzertierte Aktion von Expression und Ueberexpression der Determinanten der Krebsbildung incl. Inositollipid Turnover von x-erbB hoch a abhaengt, egal ob Tumoren gebildet werden oder nicht.

Genetik und Krebsbildung, b) Xiphophorus als Testorganismus fuer Carcinogene

Das Tumorgen Tu der lebendgebaerenden Zahnkarpfen wird im krebsfreien Organismus durch Regulationsgene (R) kontrolliert. Die Kontrolle, die diese Regulationsgene ausueben, ist gewebs- und herkunftsspezifisch (Art, Unterart usw.), wobei die Zahl der Regulationsgene von einem bis zu vielen variiert und die Lage der Regulationsgene verschieden sein kann: gekoppelt oder ungekoppelt mit dem Tumorgen. Das Ziel ist, die Sensitivitaet der jeweiligen Kontrollsysteme gegenueber verschiedenen karzinogenen Einfluessen naeher zu untersuchen und Genotypen herauszuarbeiten, die dann als Testorganismen allgemein eingesetzt werden koennen. Erste Versuche sind mit karzinogenen Agenzien (Roentgen- und UV-Strahlen; N-Methyl-N-Nitrosoharnstoff) durchgefuehrt worden. Dabei sind Stammzellen der verschiedenen Gewebe neoplastisch transformiert worden, wobei epitheliale, mesenchymale und neurogene Neoplasmen entstanden sind. Die Dereprimierung des Tumorgens durch carcinogene Einfluesse verspricht ein allgemein verwendbares Testsystem zu sein.

Systematische Untersuchungen an Oligonucleotiden mit Felddesorptions-MS und die Analyse von Reaktionsprodukten mutagener Stoffe mit Oligonucleotiden durch HPLC und FDMS

Oligonucleotide bis zu Tetranucleotiden werden mit der Diester-Methode synthetisiert und mit MS und HPLC analysiert. Die so erhaltenen Nucleotide sollen als Modellsubstanzen mit mutagenen Stoffen - hauptsaechlich alkylierenden Reagenzien - zur Reaktion gebracht werden. Die Strukturen entstehender Produkte werden aufgeklaert, um moegliche Zusammenhaenge zwischen chemischer Struktur und Mutagenese bzw. Carcinogenese studieren zu koennen.

Determinanten der Krebsbildung bei Xiphophorus: II. Modelle, die die inhaerenten Potenzen zur Krebsbildung 'spontan' oder nach Provokation durch Initiatoren oder Promotoren der Umwelt freigeben

Individuen aus Wildpopulationen von Xiphophorus (Freiland oder Labor) sind insuszeptibel fuer Krebsbildung. Dagegen sind Individuen aus panmiktischen Bastardpopulationen zu etwa 5 Prozent suszeptibel und bilden Retikulosarkome, Lymphosarkome, Leiomyosarkome, Rhabdomyosarkome, Fibrosarkome, intestinale Fibrome, Karzinome (Gallenblase, Niere, Leber, Pankreas, Schilddruese), Schuppenzellkarzinome, Papillome, Neuroblastome, Retinoblastome, Ganglioneurome, Neurilemmome, Melanome. Manche Populationsbastarde bilden die Tumoren 'spontan', andere nach Behandlung mit mutagenen Agenzien (Initiatoren), wiederum andere nach Behandlung mit zelldifferenzierenden Agenzien (Promotoren). Das xiphophorine Genom enthaelt also Krebsdeterminanten, auch dann, wenn keine Tumoren auftreten. Sie geben sich meist als Entwicklungsgene zu erkennen, repraesentieren Grundelemente der metazoischen Organisation, und sind als solche in der Evolution konservativ. Sie werden von flexiblen Systemen von Kontrollelementen reguliert, die nach Darwinistischen Prinzipien populationsspezifisch divers evoluiert sind. Folgende Test-Modelle fuer Melanombildung zeigen dies: a) Durch Introgressionsstrategien transferierten wir einzelne genetisch definierte Entwicklungsgene aus Wildpopulationen in Genome anderer Wildpopulationen, die ihre eigenen Entwicklungsgene durch anders organisierte Kontrollelemente regulieren. Nach Ersatz entscheidender Kontrollelemente des betreffenden Entwicklungsgens durch unbrauchbare fremde Kontrollelemente, entstehen 'spontan'Tumoren (S-Modell). b) Die gemeinsame Introgression einer Tumordeterminanten und ein mit ihr gekoppeltes Kontrollelement (Suppressorgen) in das fremde Genom garantiert primaer Tumorfreiheit; doch kann Tumorbildung bei bis zu 40Prozent der Tiere durch Initiatoren (somatische Mutation des Suppressorgens) provoziert werden (I-Modell). Promotoren sind beim I-Modell wirkungslos. c) Auch die Introgression einer Krebsdeterminanten zusammen mit einem die Stammzelldifferenzierung retardierenden Kontrollelement (ein onkostatisches Gen) garantiert Tumorfreiheit; doch durchbrechen schon geringe Dosen von Tumorpromotoren die Retardation der Zelldifferenzierung bei bis zu 100 Prozent der Tiere, die nun alle Tumoren bilden. Waehrend der Berichtszeit sind rund 100 karzinogen-verdaechtige Agenzien an rund 7000 Tieren am I- und P-Modell geprueft worden. Die meisten karzinogenen Agenzien erwiesen sich als Tumorpromotoren. Der Befund, dass die staerksten Promotoren, z.B. Androgene (Testosteron, Methyltestosteron, Trenbolon), Oestrogene (Ethinylestradiol, Diethylstilbestrol), das Antioestrogen Tamoxifen, sowie Vitamin-A-Saeure an tumortragenden Tieren Tumorregressionen provozieren, fordert zu weiteren Studien auf.

Carcinogenese

Erfassung der Krankheitsverlaeufe, der Vorgeschichte und der Behandlungsformen eines grossen Krankengutes mit Leukaemien, malignen Lymphomen und Carcinomen. Erfassung von Zweitneoplasien nach Chemotherapie und Strahlenbehandlung. Chromosomenanalysen zur Erfassung erworbener genetischer Schaeden.

Teilprojekt D, Teilprojekt B

Das solare Spektrum enthält unterschiedliche spektrale Komponenten: UVA, -B, sichtbares Licht und Infrarot, die jeweils ein unterschiedliches biologisches Wirk- und Schädigungsprofil aufweisen. Für das Verständnis der schädlichen Wirkung für den Menschen und für eine daraus resultierende relevante Risikoabschätzung ist es essentiell, die kombinierte Aktion von UV- bis IR-Strahlung in ihrer biologischen Wirksamkeit in Modellsystemen der Haut zu untersuchen. Durch die Analyse unterschiedlicher Parameter in 2D- wie auch in speziellen, Gewebe-relevanten 3D-organotypischen Kulturen zur Identifizierung und Langzeitregeneration der epidermalen Stammzellen und der in vivo Maushaut soll es ermöglicht werden, die Wirkmechanismen kombinierter Strahlung auf zellulärer und (epi)-genetischer Ebene aufzuklären. Dafür wird eine kombinierte und bezüglich UVA und -B Strahlenintensität variable Strahlenquelle für alle AGs entwickelt. Die Forschungsschwerpunkte der Verbundpartner sind: Gewebe- und Telomerregulation (AG1); epigenetische Kontrolle zellulärer Funktionen auf DNA- bzw. Histon-Ebene (AG2); IR-Signaling / Mitochondrienintegrität und AhR-Signaling (AG3); DNA Reparatur und Damage Signaling (AG 4) Die enge Zusammenarbeit der interdisziplinär aufgestellten AGs schafft Synergieeffekte, die neben der wissenschaftlichen Diskussion den Austausch von Methoden und Materialien, gemeinsame Publikationen sowie die Ausbildung von Nachwuchswissenschaftlern betreffen.

KAUVIR: Kombination statt Addition - UV bis IR Strahlung in der Krebsentstehung und Alterung, Teilprojekt D

Das solare Spektrum enthält unterschiedliche spektrale Komponenten: UVA, -B, sichtbares Licht und Infrarot, die jeweils ein unterschiedliches biologisches Wirk- und Schädigungsprofil aufweisen. Für das Verständnis der schädlichen Wirkung für den Menschen und für eine daraus resultierende relevante Risikoabschätzung ist es essentiell, die kombinierte Aktion von UV- bis IR-Strahlung in ihrer biologischen Wirksamkeit in Modellsystemen der Haut zu untersuchen. Durch die Analyse unterschiedlicher Parameter in 2D- wie auch in speziellen, Gewebe-relevanten 3D-organotypischen Kulturen zur Identifizierung und Langzeitregeneration der epidermalen Stammzellen und der in vivo Maushaut soll es ermöglicht werden, die Wirkmechanismen kombinierter Strahlung auf zellulärer und (epi)-genetischer Ebene aufzuklären. Dafür wird eine kombinierte und bezüglich UVA und -B Strahlenintensität variable Strahlenquelle, für alle AGs entwickelt. Die Forschungsschwerpunkte der Verbundpartner sind: Gewebe- und Telomerregulation (AG1); epigenetische Kontrolle zellulärer Funktionen auf DNA- bzw. Histon-Ebene (AG2); IR-Signaling / Mitochondrienintegrität und AhR-Signaling (AG3); DNA Reparatur und Damage Signaling (AG 4). Die enge Zusammenarbeit der interdisziplinär aufgestellten AGs schafft Synergieeffekte, die neben der wissenschaftlichen Diskussion den Austausch von Methoden und Materialien, gemeinsame Publikationen sowie die Ausbildung von Nachwuchswissenschaftlern betreffen.

KAUVIR: Kombination statt Addition - UV bis IR Strahlung in der Krebsentstehung und Alterung, Teilprojekt A

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