La methode developpee consiste a assimiler le tremblement a une vibration, a le mesurer et l'analyser comme telle. L'interet suscite par les premiers resultats publies depuis 1979 a incite a preciser certains parametres pouvant influencer, soit le tremblement lui-meme, soit son enregistrement. D'autre part, cette etude vise aussi a simplifier le depouillement et l'analyse de l'enregistrement, a definir les indices les plus aptes a carateriser le spectre du tremor, enfin a apprecier la reproductibilite inter- et intra-individuelle. Sont presentes ici les resultats d'une etude du tremor de la main portant sur un groupe de 30 personnes en bonne sante. Il est prevu d'utiliser la methode dans diverses situations cliniques. (FRA)
Ziel ist die methodische Weiterentwicklung der im Tox-Box-Verbund aufgestellten In-vitro-Testbatterie, da die Funktionen des Nervensystems unter dem Einfluss chemischer Substanzen in ihrer Komplexität nur hinreichend zu bewerten sind, wenn möglichst alle Zellarten berücksichtigt werden. Spezifische Aussagen zur Neurotoxizität lassen sich nur gewinnen, indem neue Erkenntnisse zur Kultivierung organspezifischer Zelllinien und spezifische Endpunkte für das Nervensystem einbezogen werden. Die Modifizierung der Teststrategie soll zu wissenschaftlich belastbaren gesundheitlichen Orientierungswerten (GOW) und somit zu einer verlässlicheren humantoxikologischen Bewertung (bislang ungeregelter) anthropogener Spurenstoffe bezüglich Neurotoxizität führen. Die zu entwickelnde Teststrategie zeigt ein hohes Innovationspotenzial für die regulatorische Toxikologie, bietet die Grundlage zur Weiterentwicklung zellbiologischer Verfahren hinsichtlich der Humanrelevanz, kann auf weitere Regelungsbereiche übertragen werden und wird zur Reduktion von Tierversuchen beitragen. Die 6 Arbeitspakete (AP) befassen sich mit der Validierung der dreistufigen Testbatterie aus dem Projekt 'Tox-Box (AP 1.1), der Kokultivierung verschiedener Zelltypen zur besseren Simulation der In-vivo Verhältnisse (AP 1.2), der Erhöhung der Organspezifität durch den Einsatz von Mikrogliazellen (Immuneffektorzellen, AP 1.3), der Signalübertragung in Nervenzellen mittels Testung differenzierter Stammzellen (AP 1.4) und der Simulation des Übertritts von Chemikalien über die Blut-Hirn-Schranke (AP 1.5). AP 1.6 koordiniert den Verbund und die Entwicklung einer erweiterten Teststrategie für den Endpunkt Neurotoxizität innerhalb des GOW-Konzepts.
A) Ausgangslage: Blei wirkt schädlich auf das menschliche zentrale Nervensystem. Besonders bei Kindern kann die Exposition gegenüber Blei zu Einschränkungen der Intelligenz, der Aufmerksamkeit, der Reaktionsleistung sowie zu Verhaltensstörungen und Hörschwellenverschiebungen führen. Studien belegen, dass es für diese gesundheitlichen Auswirkungen keinen Schwellenwert gibt. Somit können auch niedrige Bleikonzentrationen im Blut zu gesundheitlichen Belastungen führen. Neben den neurotoxischen Wirkungen weist eine Bleibelastung zudem endokrine und kanzerogene Effekte sowie negative Effekte auf das kardiovaskuläre System, ebenfalls bereits bei niedrigen Bleigehalten im Blut, auf. Selbst geringe Aufnahmemengen können langfristig zu einer chronischen Bleivergiftung führen, da es in den Knochen eingelagert wird. Daten aus der Umweltprobenbank zeigen einen deutlichen Rückgang der Bleibelastung in den letzten 26 Jahren um circa 83 % auf rund 11 myg/L Blei im Blut im Jahr 2015. Jedoch stagniert dieser Wert seit 2002 auf einem Niveau knapp über 10 myg/L Blei im Blut. Basierend auf den Erkenntnissen hinsichtlich einer fehlenden Wirkungsschwelle ist es erstrebenswert, diese Belastung mit Blei weiter zu reduzieren und so niedrige wie möglich zu halten.
B) Zielsetzung: Um hierfür geeignete Minderungsmaßnahmen ableiten zu können, sind Informationen über die verschiedenen Eintragspfade von Blei in den menschlichen Organismus zu recherchieren.
c) Vorgehen: Für Blei sind Daten zu den aktuellen Eintragspfaden in der Fachliteratur zu recherchieren und auszuwerten. Die identifizierte Literatur soll hinsichtlich ihrer Qualität bewertet werden. Dabei ist die Bleikontamination von Lebensmitteln (auch Trinkwasser) sowie von Zusatzstoffen, Nahrungsergänzungsmitteln und Bedarfsgegenständen mit Lebensmittelkontakt zu berücksichtigen. Darüber hinaus sollen die Innenraum- und Außenluft sowie der Hausstaub untersucht werden. Schlussendlich soll das Vorhaben eine Gewichtung der Relevanz der Pfade für die Gesamtbelastung des menschlichen Organismus ermöglichen.
Strahlentherapien (inklusive Strahlendiagnostik) in Kombination mit Chemo-/Immuntherapien oder anderen Neurotoxinen verursachen schwere Nebenwirkungen wie kognitive Beeinträchtigungen. Die zugrunde liegenden Mechanismen sind nicht bekannt, korrelieren aber mit einer gestörten Neurogenese/-regeneration. Im Forschungsvorhaben wird basierend auf humanen embryonalen Stammzellen eine in vitro (organoide) Kultur etabliert, die die Neurogenese/-regeneration mit den beteiligten Zelltypen des Gehirns wie Neurone, Gliazellen und Mikroglia/Makrophagen nachbildet. Klinisch relevante Kombinationen von Strahlen- (Röntgen und Kohlenstoffionen) und Chemo-/oder Immuntherapien und andere Neurotoxine (z.B. Antikonvulsiva) werden anhand des Brain-Radiation-Assays getestet und die Signalkaskaden und Regulatoren identifiziert, die für die eingeschränkte neuronale Funktion verantwortlich sind. AP2.1 Transfer des neuronalen Differenzierungssystems für die MEA Methode; AP2.2 Elektrophysiologische von aus Stammzellen differenzierten neuronalen Zellen nach kombinierter Strahlen- und Medikamenteneinwirkung; AP2.3 Elektrophysiologische und immunchemische Untersuchung von Neuronen/Mikroglia Ko-Kulturen nach kombinierter Strahlen- und Medikamenteneinwirkung.