Identifizierung von molekularen Zielstrukturen und Signalnetzwerken, die die zelluläre Strahlenantwort in Tumorgewebe von Kopf-Hals Tumoren modulieren. Sie sollen auch in Normalgeweben überprüft werden. Es soll eine Übertragung der Erkenntnisse aus Modellsystemen auf menschliche Proben erfolgen. Dabei soll der wissenschaftliche Nachwuchs gefördert und die Systembiologie in die Strahlenforschung integriert werden. Netzwerkanalyse und Systemmodellierung: Bestimmung zentraler Netzwerkmodule und Repräsentanten, Implementierung von Nachweismethoden, Modellierung der Netzwerke. Funktionelle Charakterisierung und Validierung von Netzwerken der Strahlenantwort: Untersuchungen von in vitro und in vivo Modellsystemen, Überprüfung der Netzwerke für die Normalgewebstoxizität. Evaluation von Repräsentanten als potentielle Marker und therapeutische Zielstrukturen. Translationale Validierung von Netzwerken: Retrospektive Validierung in Tumor- und Normalgewebe, Etablierung eines prospektiven Kollektivs und prospektive Validierung in Tumor- und Normalgeweben. Im Teilprojekt werden klinischen Daten erfasst und die für die Analyse notwendigen Gewebe-, Blut- und ggfls. Speichelproben gewonnen asserviert und den entspr. Partnerinstitutionen zur Analytik übermittelt; ferner ist das Teilprojekt an der Auswertung beteiligt.
Identifizierung von molekularen Zielstrukturen und Signalnetzwerken, die die zelluläre Strahlenantwort in Tumorgewebe von Kopf-Hals Tumoren modulieren. Deren Relevanz wird auch in Normalgeweben überprüft. Außerdem soll eine Übertragung der Erkenntnisse aus Modellsystemen auf menschliche Proben erfolgen. Dabei soll der wissenschaftliche Nachwuchs gefördert und die Systembiologie in die Strahlenforschung integriert werden. Netzwerkanalyse und Systemmodellierung: Bestimmung zentraler Netzwerkmodule und Repräsentanten, Implementierung von Nachweismethoden, Modellierung der Netzwerke. Funktionelle Charakterisierung und Validierung von Netzwerken der Strahlenantwort: Untersuchungen von in vitro und in vivo Modellsystemen, Überprüfung der Netzwerke für die Normalgewebstoxizität. Evaluation von Repräsentanten als potentielle Marker und therapeutische Zielstrukturen. Translationale Validierung von Netzwerken: Retrospektive Validierung in Tumor- und Normalgewebe, Etablierung eines prospektiven Kollektivs und prospektive Validierung in Tumor- und Normalgeweben. Im Teilprojekt sollen insbesondere zentrale Netzwerkmodule identifiziert werden. Für diese sollen Assays zur Messung der Netzwerkstrukturen etabliert werden, und die Aktivität der Markerknoten gemessen werden. Diese dienen dann als Grundlage für eine Modellierung der Netzwerke. Die Modellvorhersagen sollen dann durch spezifische Experimente validiert werden.
Identifizierung von molekularen Zielstrukturen und Signalnetzwerken, die die zelluläre Strahlenantwort in Tumorgewebe von Kopf-Hals Tumoren modulieren. Deren Relevanz wird auch in Normalgeweben überprüft. Außerdem soll eine Übertragung der Erkenntnisse aus Modellsystemen auf menschliche Proben erfolgen. Dabei soll der wissenschaftliche Nachwuchs gefördert und die Systembiologie in die Strahlenforschung integriert werden. Netzwerkanalyse und Systemmodellierung: Bestimmung zentraler Netzwerkmodule und Repräsentanten, Implementierung von Nachweismethoden, Modellierung der Netzwerke. Funktionelle Charakterisierung und Validierung von Netzwerken der Strahlenantwort: Untersuchungen von in vitro und in vivo Modellsystemen, Überprüfung der Netzwerke für die Normalgewebstoxizität. Evaluation von Repräsentanten als potentielle Marker und therapeutische Zielstrukturen. Translationale Validierung von Netzwerken: Retrospektive Validierung in Tumor- und Normalgewebe, Etablierung eines prospektiven Kollektivs und prospektive Validierung in Tumor- und Normalgeweben. Im Teilprojekt sollen Kandidatenproteine aus den identifizierten Netzwerken der Strahlenantwort verifiziert und validiert werden.
Identifizierung von molekularen Zielstrukturen und Signalnetzwerken, die die zelluläre Strahlenantwort in Tumorgewebe von Kopf-Hals Tumoren modulieren. Deren Relevanz wird auch in Normalgeweben überprüft. Außerdem soll eine Übertragung der Erkenntnisse aus Modellsystemen auf menschliche Proben erfolgen. Dabei soll der wissenschaftliche Nachwuchs gefördert und die Systembiologie in die Strahlenforschung integriert werden. Netzwerkanalyse und Systemmodellierung: Bestimmung zentraler Netzwerkmodule und Repräsentanten; Implementierung von Nachweismethoden; Modellierung der Netzwerke. Funktionelle Charakterisierung und Validierung von Netzwerken der Strahlenantwort: Untersuchungen von in vitro und in vivo Modellsystemen; Überprüfung der Netzwerke für die Normalgewebstoxizität; Evaluation von Repräsentanten als potentielle Marker und therapeutische Zielstrukturen. Translationale Validierung von Netzwerken: Retrospektive Validierung in Tumor- und Normalgewebe; Etablierung eines prospektiven Kollektivs und prospektive Validierung in Tumor- und Normalgeweben. Im Teilprojekt sollen Netzwerkrepräsentanten, die als potentielle molekulare Zielstrukturen für die Modulation der Strahlenantwort von Tumorgewebe identifiziert wurden, bezüglich ihres Einflusses auf die Normalgewebsreaktion (Pneumonitis/Mucositis) unter Ausschluss Tumor-promovierender Eigenschaften überprüft und funktionell charakterisiert werden. Außerdem soll ihre Eignung als Biomarker/Target der Radiosensitivität in humanem Tumor- und Normalgewebe retrospektiv und prospektiv validiert werden.
Das Ziel des Verbundprojektes ist, durch den Nachweis von spezifischen DNA-Reparaturfoci (gamma-H2AX, 53BP1, pATM, RAD51) biologische Marker für die individuelle Strahlenempfindlichkeit bzw. das individuelle Strahlenrisiko zu etablieren. Dazu wird eine zusammenhängende Untersuchung der Anwendung von RF vorgenommen: (i) RF als Marker einer chronischen Strahlenexposition, (ii) Akkumulation von RF im Niedrigdosisbereich unter Verwendung von Mausstämmen mit unterschiedlicher Reparaturkompetenz, (iii) RF als Marker der individuellen Strahlenempfindlichkeit und Eignung zur Prädiktion der Strahlenempfindlichkeit, (iv) Akkumulation von RF in der Strahlentherapie durch Monitoring der Patienten während der Therapie, (v) RF als Marker der Tumorstrahlenempfindlichkeit und Korrelation mit der Tumorkontrollwahrscheinlichkeit,(vi) RF als Marker einer genomischen Instabilität (vii) Automatisierung der RF-Detektion zur Bearbeitung großer Probenmengen. Dabei sollen junge Wissenschaftler/Innen für die Thematik Strahlenschutz und deren Umsetzung gewonnen werden. Zum Erreichen dieses Gesamtzieles, wurde ein Verbund aus universitärer Forschung (Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, Universitätsklinikum Saarland, Universitätsklinikum Dresden), dem Bundesamt für Strahlenschutz sowie der Firma MEDIPAN gebildet. An kryokonservierten Lymphozyten ehemaliger Uranbergarbeiter (ehemalige Wismut AG) wird (i) die Akkumulation von RF nach chronischer Exposition nachgewiesen, (ii) die Adaptation nach chronischer Exposition durch Induktion von RF nach in vitro Bestrahlung untersucht und (iii) eine Validierung der geschätzten in vivo Strahlenexposition durch mFISH-Analyse vorgenommen. Zusammenarbeit im Verbund mit AP2, AP3 und AP7 bzgl. RF als Marker der individuellen Strahlenempfindlichkeit, mit AP6 bzgl. genomischer Instabilität, AP7 bzgl. Automatisierung. Valide Ergebnisse zur Anwendung von RF im Strahlenschutz.
Das Ziel des Verbundes ist es, durch den Nachweis von spezifischen DNA Reparaturfoci (RE) biologische Marker für die individuelle Strahlenempfindlichkeit bzw. das individuelle Strahlenrisiko zu etablieren. Dazu soll eine zusammenhängende Untersuchung verschiedener Aspekte in der Anwendung von RE vorgenommen werden. In AP2 soll die Akkumulation von RE in verschiedenen Normalgeweben im Rahmen einer protrahierten Niedrig-Dosis-Bestrahlung unter Verwendung von Mausstämmen mit unterschiedlicher Reparaturkompetenz untersucht werden. Insbesondere soll analysiert werden, in welchem Ausmaß DNA Schäden in den ausdifferenzierten Funktionszellen und gewebsspezifischen Stammzellen akkumulieren, und welche biologischen Auswirkungen diese Foci-Akkumulation auf die Zell- und Gewebefunktion hat. In AP4 soll die Akkumulation von RE bei Patienten mit Kopf-Hals-Tumoren während einer Radiotherapie in den Blutlymphozyten, Normal- und Tumorgewebe analysiert werden. Durch die Bestimmung von RE in Blutlymphozyten soll die individuelle Reparaturkapazität und somit Strahlenempfindlichkeit bestimmt werden. Darüber hinaus soll die Akkumulation von RE mit der Bestrahlungsdosis, Bestrahlungsvolumen, aufgetretenen Nebenwirkungen, applizierter Chemotherapie sowie dem Tumoransprechen korreliert werden.
Ziel des Vorhabens ist die Erforschung des Zusammenhangs zwischen therapeutischer Strahlenexposition im Kindesalter mit genetischen Veränderungen in Bezug auf Langzeitfolgen. Dies soll mit epidemiologischen Methoden im Rahmen einer Kohorten-Studie zur Auswertung der im DKKR erfassten Zweittumor-Ereignisse untersucht werden (AP1). Mit einer molekularepidemiologischen Fall-Kontroll-Studie werden Zellproben von Personen ohne Tumorereignis mit denen von Patienten von primären und sekundären Tumoren in Bezug auf das Genom und Genexpression vor und nach Bestrahlung verglichen (AP2). Die notwendigen statistischen Mittel werden in AP3 entwickelt. Strahlenbedingte epigenetische Veränderungen in der Genregulation werden in AP4 untersucht. Untersuchungen auf genomischer Ebene zur Erforschung spontaner und strahleninduzierter Veränderungen der Telomere und (AP 7a) dosimetrische Untersuchungen zur Ganzkörperdosisbelastung durch strahlentherapeutische Behandlungen mittels strahleninduzierter genomischer Läsionen (AP7b) sind geplant AP1: Für die Kohorte der Fälle im DKKR wird die Häufigkeit der Zweittumoren analysiert und für Patienten mit Zweittumoren und passende Kontrollen die Strahlenexposition ermittelt. In AP4 werden SNP- und Methylierungsassays sowie Pyrosequenzierung zur Untersuchung der aus AP2 bereitgestellten Proben vor und nach Bestrahlung herangezogen. In AP7a werden die Telomerlängen bei 21 Proben mittels quantitativer FiSH und anschließender durchflusszytometrischer Quantifizierung und quantitativer PCR bestimmt. Es werden Kinetiken von Dosiswirkungsbeziehungen erstellt. In AP7b wird die Strahlenbelastung von Patienten nach der Behandlung mit dem gamma-H2AX Assay ermittelt und verglichen. Zusätzlich soll die Tauglichkeit weiterer Bioindikatoren zum Nachweis sehr niedriger Dosen getestet werden.
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