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ZiSStrans: Zielstrukturen der individuellen Strahlenempfindlichkeit, Teilprojekt F

Identifizierung von molekularen Zielstrukturen und Signalnetzwerken, die die zelluläre Strahlenantwort in Tumorgewebe von Kopf-Hals Tumoren modulieren. Sie sollen auch in Normalgeweben überprüft werden. Es soll eine Übertragung der Erkenntnisse aus Modellsystemen auf menschliche Proben erfolgen. Dabei soll der wissenschaftliche Nachwuchs gefördert und die Systembiologie in die Strahlenforschung integriert werden. Netzwerkanalyse und Systemmodellierung: Bestimmung zentraler Netzwerkmodule und Repräsentanten, Implementierung von Nachweismethoden, Modellierung der Netzwerke. Funktionelle Charakterisierung und Validierung von Netzwerken der Strahlenantwort: Untersuchungen von in vitro und in vivo Modellsystemen, Überprüfung der Netzwerke für die Normalgewebstoxizität. Evaluation von Repräsentanten als potentielle Marker und therapeutische Zielstrukturen. Translationale Validierung von Netzwerken: Retrospektive Validierung in Tumor- und Normalgewebe, Etablierung eines prospektiven Kollektivs und prospektive Validierung in Tumor- und Normalgeweben. Im Teilprojekt werden klinischen Daten erfasst und die für die Analyse notwendigen Gewebe-, Blut- und ggfls. Speichelproben gewonnen asserviert und den entspr. Partnerinstitutionen zur Analytik übermittelt; ferner ist das Teilprojekt an der Auswertung beteiligt.

Teilprojekt E, Teilprojekt A

Teilprojekt E, Teilprojekt B

Identifizierung von molekularen Zielstrukturen und Signalnetzwerken, die die zelluläre Strahlenantwort in Tumorgewebe von Kopf-Hals Tumoren modulieren. Deren Relevanz wird auch in Normalgeweben überprüft. Außerdem soll eine Übertragung der Erkenntnisse aus Modellsystemen auf menschliche Proben erfolgen. Dabei soll der wissenschaftliche Nachwuchs gefördert und die Systembiologie in die Strahlenforschung integriert werden. Netzwerkanalyse und Systemmodellierung: Bestimmung zentraler Netzwerkmodule und Repräsentanten, Implementierung von Nachweismethoden, Modellierung der Netzwerke. Funktionelle Charakterisierung und Validierung von Netzwerken der Strahlenantwort: Untersuchungen von in vitro und in vivo Modellsystemen, Überprüfung der Netzwerke für die Normalgewebstoxizität. Evaluation von Repräsentanten als potentielle Marker und therapeutische Zielstrukturen. Translationale Validierung von Netzwerken: Retrospektive Validierung in Tumor- und Normalgewebe, Etablierung eines prospektiven Kollektivs und prospektive Validierung in Tumor- und Normalgeweben. Im Teilprojekt sollen Kandidatenproteine aus den identifizierten Netzwerken der Strahlenantwort verifiziert und validiert werden.

Teilprojekt E, Teilprojekt C

Teilprojekt E, Teilprojekt D

Identifizierung von molekularen Zielstrukturen und Signalnetzwerken, die die zelluläre Strahlenantwort in Tumorgewebe von Kopf-Hals Tumoren modulieren. Deren Relevanz wird auch in Normalgeweben überprüft. Außerdem soll eine Übertragung der Erkenntnisse aus Modellsystemen auf menschliche Proben erfolgen. Dabei soll der wissenschaftliche Nachwuchs gefördert und die Systembiologie in die Strahlenforschung integriert werden. Netzwerkanalyse und Systemmodellierung: Bestimmung zentraler Netzwerkmodule und Repräsentanten; Implementierung von Nachweismethoden; Modellierung der Netzwerke. Funktionelle Charakterisierung und Validierung von Netzwerken der Strahlenantwort: Untersuchungen von in vitro und in vivo Modellsystemen; Überprüfung der Netzwerke für die Normalgewebstoxizität; Evaluation von Repräsentanten als potentielle Marker und therapeutische Zielstrukturen. Translationale Validierung von Netzwerken: Retrospektive Validierung in Tumor- und Normalgewebe; Etablierung eines prospektiven Kollektivs und prospektive Validierung in Tumor- und Normalgeweben. Im Teilprojekt sollen Netzwerkrepräsentanten, die als potentielle molekulare Zielstrukturen für die Modulation der Strahlenantwort von Tumorgewebe identifiziert wurden, bezüglich ihres Einflusses auf die Normalgewebsreaktion (Pneumonitis/Mucositis) unter Ausschluss Tumor-promovierender Eigenschaften überprüft und funktionell charakterisiert werden. Außerdem soll ihre Eignung als Biomarker/Target der Radiosensitivität in humanem Tumor- und Normalgewebe retrospektiv und prospektiv validiert werden.

Teilprojekt F, Teilprojekt E

Identifizierung von molekularen Zielstrukturen und Signalnetzwerken, die die zelluläre Strahlenantwort in Tumorgewebe von Kopf-Hals Tumoren modulieren. Deren Relevanz wird auch in Normalgeweben überprüft. Außerdem soll eine Übertragung der Erkenntnisse aus Modellsystemen auf menschliche Proben erfolgen. Dabei soll der wissenschaftliche Nachwuchs gefördert und die Systembiologie in die Strahlenforschung integriert werden. Netzwerkanalyse und Systemmodellierung: Bestimmung zentraler Netzwerkmodule und Repräsentanten, Implementierung von Nachweismethoden, Modellierung der Netzwerke. Funktionelle Charakterisierung und Validierung von Netzwerken der Strahlenantwort: Untersuchungen von in vitro und in vivo Modellsystemen, Überprüfung der Netzwerke für die Normalgewebstoxizität. Evaluation von Repräsentanten als potentielle Marker und therapeutische Zielstrukturen. Translationale Validierung von Netzwerken: Retrospektive Validierung in Tumor- und Normalgewebe, Etablierung eines prospektiven Kollektivs und prospektive Validierung in Tumor- und Normalgeweben. Im Teilprojekt sollen insbesondere zentrale Netzwerkmodule identifiziert werden. Für diese sollen Assays zur Messung der Netzwerkstrukturen etabliert werden, und die Aktivität der Markerknoten gemessen werden. Diese dienen dann als Grundlage für eine Modellierung der Netzwerke. Die Modellvorhersagen sollen dann durch spezifische Experimente validiert werden.

Teilprojekt C, Teilprojekt A

Ziel des Vorhabens ist die Erforschung des Zusammenhangs zwischen therapeutischer Strahlenexposition im Kindesalter mit genetischen Veränderungen in Bezug auf Langzeitfolgen. Dies soll mit epidemiologischen Methoden im Rahmen einer Kohorten-Studie zur Auswertung der im DKKR erfassten Zweittumor-Ereignisse untersucht werden (AP1). Mit einer molekularepidemiologischen Fall-Kontroll-Studie werden Zellproben von Personen ohne Tumorereignis mit denen von Patienten von primären und sekundären Tumoren in Bezug auf das Genom und Genexpression vor und nach Bestrahlung verglichen (AP2). Die notwendigen statistischen Mittel werden in AP3 entwickelt. Strahlenbedingte epigenetische Veränderungen in der Genregulation werden in AP4 untersucht. Untersuchungen auf genomischer Ebene zur Erforschung spontaner und strahleninduzierter Veränderungen der Telomere und (AP 7a) dosimetrische Untersuchungen zur Ganzkörperdosisbelastung durch strahlentherapeutische Behandlungen mittels strahleninduzierter genomischer Läsionen (AP7b) sind geplant AP1: Für die Kohorte der Fälle im DKKR wird die Häufigkeit der Zweittumoren analysiert und für Patienten mit Zweittumoren und passende Kontrollen die Strahlenexposition ermittelt. In AP4 werden SNP- und Methylierungsassays sowie Pyrosequenzierung zur Untersuchung der aus AP2 bereitgestellten Proben vor und nach Bestrahlung herangezogen. In AP7a werden die Telomerlängen bei 21 Proben mittels quantitativer FiSH und anschließender durchflusszytometrischer Quantifizierung und quantitativer PCR bestimmt. Es werden Kinetiken von Dosiswirkungsbeziehungen erstellt. In AP7b wird die Strahlenbelastung von Patienten nach der Behandlung mit dem gamma-H2AX Assay ermittelt und verglichen. Zusätzlich soll die Tauglichkeit weiterer Bioindikatoren zum Nachweis sehr niedriger Dosen getestet werden.

Teilprojekt A, Teilprojekt C

INSTRA: Integrative Langzeitstudie zur Wirkung niedriger Strahlendosen in der Maus, Teilprojekt B

In der Frage niedriger Dosen ionisierender Strahlen besteht dringender Forschungsbedarf sowohl hinsichtlich der Dosis-Wirkungs-Beziehungen als auch hinsichtlich der biologischen Mechanismen. Es wurde deshalb ein Projekt initiiert, bei dem die Wirkungen niedriger Strahlendosen über die gesamte Lebensspanne in Mäusen beiderlei Geschlechts analysiert wird. Die Tiere wurden einmalig im Alter von 10 Wochen mit Dosen zwischen 0 Gy und 0,5 Gy (60Co) bestrahlt und 4 und 24 Stunden sowie 12 und 18 Monate danach Proben gesammelt. Das Auge wird dabei sofort untersucht, andere Organe zur späteren systematischen Untersuchung asserviert. Um die Frage der genetischen Empfindlichkeit zu untersuchen, werden neben Wildtyp-Mäusen auch heterozygote Mutanten einbezogen; die rezessive Mutation betrifft Ercc2, ein Gen, das an der allgemeinen Transkription und DNA Reparatur beteiligt ist. Durch vielfältige molekulare und 'OMICS'-Analysen einschließlich einer systembiologischen Auswertung wird ein Gesamtbild der Strahlenwirkung über die gesamte Lebenszeit der Maus erwartet, sowie ein Einblick in die Signalwege und Mechanismen niedriger Dosen. Der Fokus des Teilprojekts am BfS liegt auf Herz-Kreislauf-Markern und auf immunologischen Markern. Dazu wird das gesammelte und isolierte Blutplasma für die Bestimmung inflammatorischer Faktoren und Stoffwechselmetabolite verwendet. Mit Hilfe des Multiplex Immunassays (Kooperation Deutsches Diabeteszentrum) werden Veränderungen in bekannten Cytokinen/Chemokinen (z.B. IL-6, IL-8, CRP, TGF-beta, VEGF) analysiert, die strahlenbiologisch bedeutsam sind und möglicherweise als immunologische Marker eine Rolle spielen. An Milzproben werden die im Projekt 'ZISS' identifizierten Proteine, die möglicherweise als Kandidaten für Strahlenempfindlichkeit angesehen werden können, verifiziert. In kryokonservierten Lebern werden Änderungen in der Protein- und Phosphoproteinexpression mittels Proteomics untersucht.

DNA-Reparaturfoci: DNA-Reparaturfoci als Marker der individuellen Strahlenempfindlichkeit, Teilprojekt D

Das Ziel des Verbundprojektes ist, durch den Nachweis von spezifischen DNA-Reparaturfoci (gamma-H2AX, 53BP1, pATM, RAD51) biologische Marker für die individuelle Strahlenempfindlichkeit bzw. das individuelle Strahlenrisiko zu etablieren. Dazu wird eine zusammenhängende Untersuchung der Anwendung von RF vorgenommen: (i) RF als Marker einer chronischen Strahlenexposition, (ii) Akkumulation von RF im Niedrigdosisbereich unter Verwendung von Mausstämmen mit unterschiedlicher Reparaturkompetenz, (iii) RF als Marker der individuellen Strahlenempfindlichkeit und Eignung zur Prädiktion der Strahlenempfindlichkeit, (iv) Akkumulation von RF in der Strahlentherapie durch Monitoring der Patienten während der Therapie, (v) RF als Marker der Tumorstrahlenempfindlichkeit und Korrelation mit der Tumorkontrollwahrscheinlichkeit,(vi) RF als Marker einer genomischen Instabilität (vii) Automatisierung der RF-Detektion zur Bearbeitung großer Probenmengen. Dabei sollen junge Wissenschaftler/Innen für die Thematik Strahlenschutz und deren Umsetzung gewonnen werden. Zum Erreichen dieses Gesamtzieles, wurde ein Verbund aus universitärer Forschung (Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, Universitätsklinikum Saarland, Universitätsklinikum Dresden), dem Bundesamt für Strahlenschutz sowie der Firma MEDIPAN gebildet. An kryokonservierten Lymphozyten ehemaliger Uranbergarbeiter (ehemalige Wismut AG) wird (i) die Akkumulation von RF nach chronischer Exposition nachgewiesen, (ii) die Adaptation nach chronischer Exposition durch Induktion von RF nach in vitro Bestrahlung untersucht und (iii) eine Validierung der geschätzten in vivo Strahlenexposition durch mFISH-Analyse vorgenommen. Zusammenarbeit im Verbund mit AP2, AP3 und AP7 bzgl. RF als Marker der individuellen Strahlenempfindlichkeit, mit AP6 bzgl. genomischer Instabilität, AP7 bzgl. Automatisierung. Valide Ergebnisse zur Anwendung von RF im Strahlenschutz.

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