Das Projekt "Interaktion der Dioxinrezeptoraktivierung mit Signalketten von Wachstumsfaktoren" wird/wurde gefördert durch: Deutsche Forschungsgemeinschaft. Es wird/wurde ausgeführt durch: Universität Tübingen, Institut für Toxikologie.Die Interaktion zwischen der Aktivierung des fuer die Dioxinwirkung verantwortlichen Dioxin- bzw Ah-Rezeptors (AhR) und Aenderungen der Wachstumskontrolle durch Dioxine wird untersucht. Der AhR wurde als Transkriptionsfaktor fuer Enzyme des Fremdstoffmetabolismus charakterisiert, zB von Cytochromen P450 und von UDP-Glucuronosyltransferasen. In einer Leberstammzell-aehnlichen Linie (WB-F344) stimulierten Dioxine die DNA-Synthese in konfluenten Kulturen durch Aufhebung der Zellkontakthemmung. Ein kritisches Target der Dioxinwirkung bei der Wachstumskomoeostase ist die EGF-Rezeptor-(EGFR)-Phosphorylierung. Bei Zellkontakthemmung werden Tyrosinphosphatasen aktiviert und der EGFR dephosphoryliert. Dioxine aktivieren Tyrosinkinasen, zB das Protoonkogen Src. Die Src-Kinase erhoeht die EGFR-Phosphorylierung im Zustand der Zellkontakthemmung. Dadurch kann die Aufhebung der Zellkontakthemmung erklaert werden. Es wird derzeit untersucht, durch welchen Mechanismus die Aktivierung der Src-Kinase bei der Aufloesung des Komplexes zwischen dem AhR und dem Hitzeschockprotein-90 aktiviert wird. Durch diese von uns und von anderen beobachteten nichttranskriptionellen Effekte sind diese - neben den transkriptionellen Effekten - bei den vom AhR vermittelten Dioxinwirkungen zu berucksichtigen. Die Aufklaerung der Wirkungsmechanismen ist fuer die Risikobewertung von Dioxinen unabdingbar.