Das Projekt "Endokrine Effekte: Methodenvalidierung anhand ausgewaehlter Schadstoffe und Waserproben" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von Bundesamt für Umwelt, Wald und Landschaft, Abteilung Stoffe, Boden, Biotechnologie durchgeführt. Umweltchemikalien, die mit endokrinen Mechanismen, speziell mit der Wirkung von Sexualhormonen interferieren, koennen potentiell Reproduktion und Entwicklung von Organismen stoeren und die Entwicklung von hormonabhaengigen Tumoren beeinflussen. Sie muessen zunaechst identifiziert und anschliessend in einer Risikoanalyse evaluiert werden. Es soll abgeklaert werden, ob und welche Testsysteme zur Pruefung von Chemikalien auf endokrine Effekte verwendet werden koennen. Mit ausgewaehlten Testsystemen soll die niedrigsten noch wirksamen Konzentrationen von ausgewaehlten Chemikalien bestimmt werden. Projektziele: Im Vordergrund der Untersuchung stehen Kosmetika, die im Menschen (Humanmilch) und in wildlebenden Tieren (Fischen) bioakkumulieren. Die Ergebnisse zeigen eine estrogene Aktivitaet verschiedener UV-Schutzfilter auf MCF-7 Zellen in vitro (Zellproliferation und pS2-Protein-Expression), und eine estrogene Wirkung auf den Uterus der unreifen Ratte, wobei eine hohe Korrelation zwischen in vitro- und in vivo-Aktivitaet beobachtet wurde. Die Untersuchungen ueber die Interaktion dieser und weiterer Substanzen mit Steroidhormonrezeptoren werden weitergefuehrt. Die Ergebnisse sollen dazu verwendet werden, den Handlungsbedarf abzuklaeren. Umsetzung und Anwendungen: Das Projekt ist abgeschlossen. Die Resultate wurden an verschiedenen Seminaren vorgestellt. Eine Publikation von Ergebnissen aus dem Projekt ist geplant (Hormonaktivitaet von UV-Filtersubstanzen).
Das Projekt "Teilprojekt 3" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von Charles River Discovery Research Services Germany GmbH durchgeführt. In der Onkologie scheitern über 90 % aller in der Präklinik wirksamen Substanzen in der Klinik. Am Lehrstuhl für Tissue Engineering und Regen. Med. (Uni-Klinikum Würzburg) werden humane dreidimensionale (3D) -Tumormodelle (OncoVaSc™) auf einer dezellularisierten Schweinedarm-Matrix (BioVaSc™) entwickelt. Diese spiegeln histologisch und durch eine geringere Teilungsrate die Tumor-Situation im Patienten besser wider. So zeigt unser 3D Lungentumormodell ein verbessertes Ansprechen auf die in der Klinik gebräuchliche anti-EGFR Therapie bei EGFR-Mutation. Weiterhin konnten wir auch eine erhöhte Chemoresistenz bei KRAS-Mutation zeigen, die klinischen Studien entspricht. Vorhabensziel: Durch eine in vitro/in silico fokussierte Vorauswahl von Substanzen und ihrer Kombinationen für die in vivo Testung sollen hier Tierversuche erheblich reduziert werden (50-90%; Refine und Reduce). Weiterhin soll unser Modell durch Vergleiche mit der Klinik und dem Tiermodell soweit validiert werden, dass das Modell für die Vorklinik durch die Firma Oncotest (Freiburg) implementiert werden kann und dadurch Tierversuche in der Wirksamkeitstestung ersetzt werden können (Replace). Parameter wie Apoptose, Proliferation und Signalwegs-Aktivierung beschreiben Ursachen für ein Therapie-Ansprechen oder Versagen. Diese werden in bioinformatische Modelle integriert (Uni Würzburg) und für Wirksamkeitsvorhersagen von Testsubstanzen und Kombinationen genutzt, die über die in vitro Testung zur Verfeinerung des in silico Modells führen. Zur Validierung werden die Ergebnisse aus dem in vitro und in silico Modell mit Ergebnissen aus Tiermodellen bei Oncotest und aus der Klinik verglichen. Neben der Testung von in silico Vorhersagen bei Resistenz von Tumoren mit EGFR- oder KRAS-Mutation, wird auch der klinisch relevante Biomarker ALK-EML untersucht und Gewebemodelle mit aus PDX-Modellen (patient derived xenografts) hergeleiteten Primärzellen aufgebaut und getestet.
Das Projekt "Teilprojekt 1" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von Universitätsklinikum Würzburg, Lehrstuhl für Tissue Engineering und Regenerative Medizin durchgeführt. In der Onkologie scheitern über 90 % aller in der Präklinik wirksamen Substanzen in der Klinik. Am Lehrstuhl für Tissue Engineering und Regen. Med. (Uni-Klinikum Würzburg) werden humane dreidimensionale (3D) -Tumormodelle (OncoVaSc™) auf einer dezellularisierten Schweinedarm-Matrix (BioVaSc™) entwickelt. Diese spiegeln histologisch und durch eine geringere Teilungsrate die Tumor-Situation im Patienten besser wider. So zeigt unser 3D Lungentumormodell ein verbessertes Ansprechen auf die in der Klinik gebräuchliche anti-EGFR Therapie bei EGFR-Mutation. Weiterhin konnten wir auch eine erhöhte Chemoresistenz bei KRAS-Mutation zeigen, die klinischen Studien entspricht. Vorhabensziel: Durch eine in vitro/in silico fokussierte Vorauswahl von Substanzen und ihrer Kombinationen für die in vivo Testung sollen hier Tierversuche erheblich reduziert werden (50-90%; Refine und Reduce). Weiterhin soll unser Modell durch Vergleiche mit der Klinik und dem Tiermodell soweit validiert werden, dass das Modell für die Vorklinik durch die Firma Oncotest (Charles River, Freiburg) implementiert werden kann und dadurch Tierversuche in der Wirksamkeitstestung ersetzt werden können (Replace). Bei uns gemessene Parameter wie Apoptose, Proliferation und Signalwegs-Aktivierung beschreiben Ursachen für ein Therapie-Ansprechen oder Versagen. Diese werden in bioinformatische Modelle integriert (Uni Würzburg) und für Wirksamkeitsvorhersagen von Testsubstanzen und Kombinationen genutzt, die über die in vitro Testung zur Verfeinerung des in silico Modells führen. Zur Validierung werden die Ergebnisse aus dem in vitro und in silico Modell mit Ergebnissen aus Tiermodellen bei Oncotest und aus der Klinik verglichen. Neben der Testung von in silico Vorhersagen bei Resistenz von Tumoren mit EGFR- oder KRAS-Mutation, wird auch der klinisch relevante Biomarker ALK-EML untersucht und Gewebemodelle mit aus PDX-Modellen (patient derived xenografts) hergeleiteten Primärzellen aufgebaut und getestet.
Das Projekt "Teilprojekt 2" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von Universität Würzburg, Theodor-Boveri-Institut für Biowissenschaften, Lehrstuhl für Bioinformatik durchgeführt. In der Onkologie scheitern über 90 % aller in der Präklinik wirksamen Substanzen in der Klinik. Am Lehrstuhl für Tissue Engineering und Regen. Med. (Uni-Klinikum Würzburg) werden humane dreidimensionale (3D) -Tumormodelle (OncoVaSc™) auf einer dezellularisierten Schweinedarm-Matrix (BioVaSc™) entwickelt. Diese spiegeln histologisch und durch eine geringere Teilungsrate die Tumor-Situation im Patienten besser wider. So zeigt unser 3D Lungentumormodell ein verbessertes Ansprechen auf die in der Klinik gebräuchliche anti-EGFR Therapie bei EGFR-Mutation. Weiterhin konnten wir auch eine erhöhte Chemoresistenz bei KRAS-Mutation zeigen, die klinischen Studien entspricht. Vorhabensziel: Durch eine in vitro/in silico fokussierte Vorauswahl von Substanzen und ihrer Kombinationen für die in vivo Testung sollen hier Tierversuche erheblich reduziert werden (50-90%; Refine und Reduce). Weiterhin soll unser Modell durch Vergleiche mit der Klinik und dem Tiermodell soweit validiert werden, dass das Modell für die Vorklinik durch die Firma Oncotest (Freiburg) implementiert werden kann und dadurch Tierversuche in der Wirksamkeitstestung ersetzt werden können (Replace). Parameter wie Apoptose, Proliferation und Signalwegs-Aktivierung beschreiben Ursachen für ein Therapie-Ansprechen oder Versagen. Diese werden in bioinformatische Modelle integriert (Uni Würzburg) und für Wirksamkeitsvorhersagen von Testsubstanzen und Kombinationen genutzt, die über die in vitro Testung zur Verfeinerung des in silico Modells führen. Zur Validierung werden die Ergebnisse aus dem in vitro und in silico Modell mit Ergebnissen aus Tiermodellen bei Oncotest und aus der Klinik verglichen. Neben der Testung von in silico Vorhersagen bei Resistenz von Tumoren mit EGFR- oder KRAS-Mutation, wird auch der klinisch relevante Biomarker ALK-EML untersucht und Gewebemodelle mit aus PDX-Modellen (patient derived xenografts) hergeleiteten Primärzellen aufgebaut und getestet.
Das Projekt "Einsatz von Zellfusionen zur Beschleunigung der Zuechtung" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von Gesellschaft zur Förderung der privaten deutschen Pflanzenzüchtung durchgeführt. Die chemisch oder elektrisch induzierte Fusion somatischer Zellen ist die aussichtsreichste Methode, die Genome von zwei Pflanzen ohne Reduktionsteilung und die dadurch bedingte meiotische Durchmischung zu kombinieren. Speziell fuer die quantitativ vererbten, polygen bedingten Eigenschaften Qualitaet und Resistenz bietet die Zellfusion der Pflanzenzuechtung einen schnellen Weg zum Zuchtziel. Das vorgeschlagene Verbundprojekt hat als erstes Ziel die methodische Verbesserung der Zellfusion hoeherer Pflanzen, um einerseits die Effizienz der Fusion zu steigern und um andererseits erfolgreich erstellte somatische Hybride besser zu erkennen. Die Einzelprojekte arbeiten nicht an Modellpflanzen, sondern an den drei Leitpflanzen: Kartoffel, Raps und Lupine, d.h. an einer Staerke-, einer Oel- und einer Eiweisspflanze. Hinzu kommt die Arbeit an der Erbse. Je nach methodischen Fortschritten bei der Entwicklung der Hybridisierungssysteme sind zunehmend .....
Das Projekt "Teilprojekt C" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von Technische Universität Darmstadt, Radiation Biology and DNA Repair, AG Löbrich durchgeführt. Der Schwerpunkt des Projektes liegt auf der Untersuchung der Chromatindynamik während der Homologen Rekombination in der G2-Phase und inwieweit der Chromatinstatus die Kontrolle des Zellzyklus beeinträchtigt. Es soll somit ein Beitrag zum besseren Verständnis der Entstehung von Chromosomenaberrationen und chromosomalen Instabilitäten geleistet werden. Ein weiterer Aspekt des Projekts soll auf der Untersuchung der HR-assoziierten Vorgänge in der Mitose liegen. Hierbei stellt sich die Frage, welche HR-Intermediate die Mitose durchlaufen und welches Schicksal diese Zellen im darauf folgenden Zellzyklus erfahren. Begonnen wird mit der Charakterisierung von Chromatinremodellierern während der HR mittels zellbiologischer, molekularbiologischer und biochemischer Methoden. Parallel dazu wird die Herstellung von Knock-out Zelllinien, sowie die Expression und Aufreinigung der zu untersuchenden Proteine durchgeführt. Im nächsten Schritt ist die Etablierung und Durchführung von in-vitro Studien zur Chromatin-remodellierenden Aktivität vorgesehen. Abschließend soll der Einfluss der Chromatinremodellierer und somit des Chromatinstatus auf die Sensitivität des G2/M Checkpoints untersucht werden. Diese Untersuchungen umfassen zudem die Analyse von strahleninduzierten Chromosomenaberrationen.
Das Projekt "Teilprojekt C" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von GSI Helmholtzzentrum für Schwerionenforschung GmbH durchgeführt. In diesem Projekt soll die strahlen- und neurobiologische Expertise des Darmstädter Kompetenz-Zentrums Strahlenforschung in Zusammenarbeit mit der Uni Erlangen und der GSI Darmstadt zur Untersuchung der biologischen Wirkung geringer Dosen ionisierender Strahlung auf das sich entwickelnde Gehirn eingesetzt werden. Das langfristige Ziel des beantragten Projekts ist einerseits die Verbesserung der Risikoabschätzung für strahleninduzierte neurologische Spätfolgen und zum anderen ein erweitertes Verständnis der molekularen Mechanismen der biologischen Strahlenantwort von neuronalen Stammzellen. Dies ist besonders im Hinblick auf die steigende Anzahl diagnostischer Untersuchungen von Kleinkindern von großer gesellschaftlicher Bedeutung, aber auch notwendige diagnostische Untersuchungen an Schwangeren bedürfen einer kritischen Überprüfung. Es soll untersucht werden, inwieweit dicht und dünn ionisierende Strahlung die Fähigkeit neuronaler Stammzellen zur Selbsterneuerung und Differenzierung beeinflussten. Weiterhin sollen zytogenetische Untersuchungen durchgeführt werden, um nähere Informationen über die Genauigkeit der DNA-Reparaturprozesse nach einer Strahlenexposition zu erhalten. Als Manifestation einer fehlerhaften Reparatur werden strukturelle Chromosomenaberrationen mit Hilfe der mFISH-Technik gemessen. Da auch die Migration ein wichtiger Vorgang bei der Bildung des Nervensystems ist, soll die Fähigkeit der NSZ zu wandern in einem,,Migrationstest gemessen werden.
Das Projekt "Teilprojekt: Wie gehen hygienisch relevante Mikroorganismen in den VBNC-Zustand über, wie werden sie wieder kultivierbar und wie virulent sind sie dann noch?" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von Universität Duisburg-Essen, Zentrum für Wasser- und Umweltforschung durchgeführt. In Zusammenarbeit mit PD Dr. Elke Dopp vom Universitätsklinikum wird anhand von Zellkulturen die Virulenz des Original- und des rückgeführten Stammes untersucht. Mittels qPCR werden Virulenz-Gene bestimmt. Mit für diesen Organismus erhältlichen Gen-Chips wird über Microarray die generelle Auf- und Abregulation von Genen bei den Übergängen untersucht, um zu erkennen, was sich auf der molekularbiologischen Ebene beim Überfang in den VBNC-Zustand und zurück abspielt. Diese Untersuchungen werden sowohl an Organismen in der Wasserphase als auch in Biofilmen durchgeführt und auch auf Legionellen sowie den Einfluss der Amöben auf den VBNC-Zustand erweitert. Mit der Durchfluss-Zytometrie und entsprechenden Fluoreszenz-Farbstoffen können physiologische Zustände (Kultivierbarkeit, VBNC, Tod) unterschieden werden. Als weitere Faktoren für den Übergang in den VBNC-Zustand wird die Wasser-Temperatur in der Trinkwasser-Installation, ausgewählte Desinfektionsmittel und Nährstoffe mit einbezogen, sobald die Methoden etabliert sind, die anhand des Einflusses von Cu2+ eingesetzt werden. Außer Cu2+ soll auch die Wirkung von Ag+ und Fe (II/III) einbezogen werden.
Das Projekt "Ursachen der Wachstumshemmung bei Pflanzen durch den Umweltschadstoff Ammonium im Vergleich zum Nitrat als alternative Stickstoffquelle" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von Universität des Saarlandes, Fachbereich Biologie durchgeführt. Ziel des Vorhabens ist die Ermittlung der Ursachen der wachstumshemmenden Wirkung des Ammoniums im Vergleich zum Nitrat als alternative Stickstoffquelle bei Pflanzen. Die um 50 Prozent verminderte Zunahme der Biomasse bei den mit Ammonium im Vergleich zu Nitrat versorgten Pflanzen erfasst alle Organe: Blaetter, Stengel und Wurzel. Die ebenfalls um 50 Prozent kleiner bleibende Blattflaeche beruht auf einer Hemmung der Teilung und Vergroesserung der Zellen sowie der des Interzellularraumes im Verlauf der Blattentfaltung. Der Gehalt an Zucker sowie an Staerke in den Blaettern der mit NH4+ versorgten Pflanzen liegt hoeher, waehrend der Gehalt an Chlorophylen und loeslichen Proteinen nicht beeinflusst wird. Eine Unterversorgung der heranwachsenden Blaetter mit primaeren Metaboliten und anorganischen Ionen laesst sich hierbei ausschliesen. Ergebnisse aus den Untersuchungen ueber die Entfaltung der Blaetter lassen vermuten, dass beim Stoffwechsel des Ammoniums moeglicherweise Produkte entstehen, welche die festgestellten Wachstumshemmungen bewirken.
Das Projekt "Teilprojekt 5" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von Charité, Universitätsmedizin Berlin, Campus Charité Mitte, Institut für Pathologie, Arbeitsgruppe Molekulare Tumorpathologie durchgeführt. Identifizierung von molekularen Zielstrukturen und Signalnetzwerken, die der zellulären Strahlenüberempfindlichkeit und -resistenz von Tumor- und Normalgewebe zu Grunde liegen. Dabei soll der wissenschaftliche Nachwuchs gefördert und zudem die zukunftsweisende Systembiologie in die Strahlenforschung integriert werden. Arbeitsplanung: Identifizierung von Targetproteinen: Proteom-Profile von strahlenempfindlichen und strahlenresistenten Zellkulturmodellen Identifizierung von Targetgenen: Omics-Charakterisierung von Zelllinien mit über- und unterexprimierten Target-Genen Integrative Datenanalyse: Integrative Analyse der molekularen und Phänotypisierungsdaten; Identifizierung der molekularen Regulationsnetzwerke und Zielmoleküle zur Strahlenüberempfindlichkeit/-resistenz Systemanalyse von Kandidaten-Targets: Definition der Pathways/Zeitpunkte für die Omics-Charakterisierung; Simulation von Perturbation; Identifizierung transkriptioneller regulatorischer Netzwerke Verifizierung von neuen molekularen Zielstrukturen: Funktionelle Analyse (z.B. Zellproliferation, Zelltod) in Zelllinien mit veränderten Zielgenen nach in vitro Bestrahlung; Analyse von Tumorwachstum und Strahlenempfindlichkeit ausgewählter Zelllinien im Xenograft Mausmodell Einfluss radiosensitivierender und -protektiver Substanzen: Generierung von strahlenresistenten Zelllinien; in vitro und in vivo-Analyse der Strahlenwirkung an geeigneten Zellsystemen nach Modulation durch zielgerichtete Substanzen
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