In diesem Verbundvorhaben soll als Hauptfragestellung untersucht werden, ob MWCNTs im Tierexperiment an Ratten nach inhalativer Aufnahme Tumore besonders auch Mesotheliome verursachen können. Außerdem haben zyto- und gentoxische Untersuchungen gezeigt, dass die Toxizität und wahrscheinlich auch die Kanzerogenität von Nanotubes sehr von den unterschiedlichen Modifikationen und den Vereinzelungseigenschaften bestimmt werden. In diesem Vorhaben werden deshalb zusätzlich verschiedene Nanotubes (MWCNT) mit unterschiedlichen Modifikationen gezielt synthetisiert und bezüglich ihrer potentiellen Toxizität vergleichend in die beantragten Untersuchungen einbezogen. Die Toxizität könnte eine wesentliche Voraussetzung auch für die Kanzerogenität sein. Zunächst sollen größere Mengen einer MWCNT produziert werden (CNT1), die in dem Langzeitversuch per 12-monatige nose-only Inhalation mit lebenslanger Nachbeobachtungszeit eingesetzt wird. Danach werden verschiedene CNTs hergestellt, wobei die CNT-Charakteristika Faserdicke, Krümmungsgrad und eventuell Oberflächenbeschaffenheit variiert werden sollen. Diese Nanotubes sollen zusammen mit Referenz CNTs bezüglich ihrer potentiellen Toxizität vergleichend in die in vitro Untersuchungen eingesetzt werden. Aus diesen CNTs sollen zwei bis drei ausgesucht werden, die in einem 28- und 90-tägigen Instillationsversuch benutzt werden, um eine direkte Korrelation der in vitro und der in vivo Untersuchungen zu erhalten.
Nanotechnologie ist eine Schlüsseltechnologie des 21. Jahrhunderts, birgt aber neben den Chance auch Risiken, die noch nicht absehbar sind. Methoden und Prozesse zur Bestimmung eines Risikopotentials, insbesondere für die menschliche Gesundheit, sind bisher kaum etabliert und die Analyse der Gentoxizität von Nanopartikeln ist unterrepräsentiert. Ziel des Verbundvorhabens ist demnach die Entwicklung eines standardisierten und automatisierbaren fluoreszenzmikroskopischen Tests zur Ermittlung der Genotoxizität von Nanomaterialien auf der Basis eines gammaH2AX Assays zur Identifizierung von DNA-Doppelstrangbrüchen (DSB). Wir erwarten mit dem Test nicht nur allgemeine Schlussfolgerungen bezüglich des Gefährdungspotentials von biomedizinischen und bioanalytischen Nanomaterialien ziehen zu können, sondern auch detaillierte Informationen über das schädigende Potential der Nanopartikel zu erlangen, wie beispielsweise kritischer gentoxischer Schwellenwert, realistische Akkumulationen über definierte Zeiträume, Eindringen in Zellen, Grad der Zellschädigung und Kinetik der DNA-Reparatur. Die standardisierte Analyse wird über die Implementierung dieses Testes auf die AKLIDES Plattform für digitale Immunfluoreszenz realisiert. Für die Erreichung des Ziels sind von der Firma MEDIPAN folgende Arbeitsschritte notwendig: 1. Auswahl der Zelllinien, Trägermaterialien und Analysesubstanzen. 2. Etablierung eines Behandlungsregims. 3. Implementierung des Assays und dessen Bestandteile auf die AKLIDES Plattform inklusive Kalibrierung.
Das GenOvotox-Projekt wird, aufbauend auf bereits vorliegendem Daten, eine Tierversuchs-freie Methode zum Test hormonell wirksamer Umweltchemikalien entwickeln, die 1) den Verbrauch von Tiermaterial erheblich einschränkt, 2) Schmerz-empfindungsfreie Stadien von sich entwickelnden Individuen abdeckt und 3) hochempfindliche, aussagekräftige Vorhersagen des Wirkmechanismus von Chemikalien auf sich entwickelnde Gonaden liefert. Das Projekt entspricht damit der 3R-Vorgabe nach Russell und Burch (1959). Es stellt ein neues Konzept der Toxikologie dar, dass über die bisher vom BMBF im Rahmen des Programms zum Ersatz von Tierversuchen geförderten Projekte hinausgeht. Neben den seit langem belegten Vorteilen des Hühnerembryo als Modellsystem für die Beschreibung der Embryonalentwicklung werden im GenOvotox-Projekt klassische, morphologische und histologische Verfahren mit hochinnovativen, auf den Sequenziertechniken der zweiten Generation basierenden Methoden der Transkriptom-Profilierung und eine hochentwickelte Bioinformatik eingesetzt, um die Wirkung endokriner Disruptoren auf die Entwicklung der Gonaden des Hühnerembryos und der dafür wichtigsten genetischen Komponenten zu analysieren. Die so gewonnen Genexpressionsdaten werden zur Generierung von quantitativen Real-Time-PCR-Assays genutzt , die zunächst zur Validierung der Genexpressionsdaten genutzt werden und später im toxikologischen Routine-Betrieb auf einem qRT-PCR-fähigen Thermocycler anwendbar sind.
Objective: CytoThreat addresses the need to assess the risks of pharmaceuticals released in the environment, focusing on cytostatic drugs because they are highly hazardous compounds due to their genotoxic properties which may cause unexpected long term effects. Their release in the environment may lead to systemic ecological effects and increased cancer incidence, reduced fertility and malformations in the offspring in humans. The occurrence, distribution and fate of selected widely used cytostatics in different aquatic matrices, their acute and chronic toxicity and impact on the stability of the genetic material in a variety of aquatic organisms representing different trophic levels is addressed to provide data sets necessary for scientifically based risk assessment. Special emphasis is put on the combined effects of environmentally relevant mixtures. A combination of state-of-the art analytical chemistry, in vivo and in vitro systems, and OMICS technologies is applied. In vivo studies with zebrafish models aim at identifying linkages between the genomic profiles, exposure conditions and adverse effects in vertebrates to identify molecular biomarkers for adverse effects of specific groups of cytostatics to be used as diagnostic markers and for predicting synergistic effects of combined exposures. Comparative in vitro genotoxicity and transcriptomic studies with zebrafish and human derived cells will provide additional information for the extrapolation of toxicological data to humans. Comparisons with the hazardous effects of other groups of pharmaceuticals will provide knowledge on the magnitude of the problem. CytoThreat will generate new knowledge on environmental and health risks of cytostatics and provide objective arguments for recommendations and regulations. Partners form 5 member states and 2 associated countries with complementary expertise in analytical chemistry, aquatic and genetic toxicology, and genomics and bioinformatics are involved.
Die in Paragraph 7 A WHG niedergelegte Forderung nach der Erfassung des gentoxischen Potentials in Abwassereinleitungen wird in Zukunft auch die Untersuchungen von Oberflaechengewaessern und ggfs. Uferfiltraten erforderlich machen. In der Umweltueberwachung muss sich ein Monitoring aus rationellen und finanziellen Gruenden auf Indikatortests beschraenken. Diese erfassen in der Gentoxikologie nicht Mutationen, sondern andere Endpunkte, die in mehr oder weniger engem Zusammenhang mit Mutationen stehen koennen. Daneben ist eine hohe Sensitivitaet moeglichst unter Vermeidung falsch-positiver Ergebnisse eine wichtige Voraussetzung fuer die Auswahl der Testverfahren. Es soll eine Reihe von Indikatortests unter definierten Bedingungen vergleichend auf ihre Brauchbarkeit untersucht und einer Validierung zugefuehrt werden, um 1. die theoretisch fuer die Wasseruntersuchung geeigneten Verfahren auf Praktikabilitaet, Sensitivitaet und Aussagekraft zu pruefen und 2. eine fuer die Untersuchung von Oberflaechenwaessern und Uferfiltraten einsetzbare Testbatterie zu erstellen.
Die toxikologische/oekotoxikologische Bewertung von Boeden wird in der Zukunft neben dem chemisch-analytischen Nachweis von Schadstoffen im Boden an Bedeutung gewinnen. Die biologischen Testmethoden erfassen als Summenparameter auch die Kombinationswirkung unterschiedlicher Schadstoffe, und sie geben Informationen ueber die Bioverfuegbarkeit der im Boden gebundenen Schadstoffe. Zur Charakterisierung des Gefaehrdungspotentials von Schadstoffen in Boeden koennen diese Methoden in Verbindung mit entsprechenden Bewertungsstrategien, wie sie beispielsweise von der DECHEMA ad hoc-Arbeitsgruppe 'Methoden zur toxikologischen/oekotoxikologischen Bewertung von Boeden' vorgeschlagen wurden, verwendet werden. Die biologischen Testmethoden muessen einerseits noch standardisiert und validiert werden. Andererseits ist zu klaeren, ob bzw. unter welchen Bedingungen die Bodenproben waehrend der Lagerung hinsichtlich ihrer toxikologischen Eigenschaften stabil gehalten werden koennen. Wenn dies der Fall ist, koennen Ergebnisse erhalten werden, die anhand von Rueckstellproben justiziabel nachpruefbar sind. Sollten toxikologische Bodenuntersuchungen nur bei Verwendung feldfrischer Proben sichere Ergebnisse liefern, so muesste dies auch in die entsprechenden Richtlinien und Normen zur Bodenuntersuchung eingehen. Im Rahmen des Vorhabens sollen daher die Stabilitaet und Veraenderung biologischer Wirkungen von verschiedenen Bodeninhaltsstoffen in Abhaengigkeit unterschiedlicher Lagerungsbedingungen und Lagerzeiten sowie in Abhaengigkeit von den physikalisch-chemischen und biologischen Eigenschaften der Boeden systematisch untersucht werden. Die Grenzen der Lagerungsfaehigkeit von Boeden sollen aufgezeigt werden. Aus den Untersuchungsergebnissen werden schliesslich Empfehlungen zur optimalen Lagerung von Bodenrueckstellproben abgeleitet. Diese Empfehlungen koennen Eingang finden in die entsprechenden DIN/ISO Normen sowie in die Richtlinien fuer Untersuchungen nach dem neuen Bundes-Bodenschutzgesetz.
Beim Plasmaaetzvorgang in der Halbleiterproduktion entstehen als Abprodukte potentiell toxische, mutagene und kanzerogene Stoffgemische, die sich als Feststoffe in den Reaktoren oder den lufttechnischen Anlagen abscheiden bzw gasfoermig emittiert werden. Ziel des Vorhabens ist die toxikologische Charakterisierung der Abprodukte, um Hinweise fuer die Praevention von moeglichen Schadwirkungen zu erlangen. Es sollen Grundlagen fuer die Entscheidungsfindungen im betrieblichen Gesundheitsschutz, zur Optimierung des Vorgehens bei akuten Intoxikationen und im Havariefall sowie zu umwelttoxikologischen Fragen und zur Entsorgung geschaffen werden. Fuer die Erreichung dieser Ziele soll eine breite Palette von Untersuchungen mit in-vitro- und in-vivo-Methoden Anwendung finden.
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