Als ultrafeine Partikel werden Teilchen mit Durchmessern kleiner als 100 nm bezeichnet. Die ultrafeinen Partikel entstehen in Verbrennungsprozessen, die unter Sauerstoffmangel stattfinden. Hierbei sind u.a. der Straßenverkehr mit seinen unzähligen instationären Verbrennungen, Industrieprozesse und Hausbrand zu nennen. Partikel dieses Größenbereichs können sehr spezielle chemische oder physikalische Wechselbeziehungen mit der Umgebung eingehen. Man beobachtet bei ultrafeinen Partikeln vorwiegend Diffusion, wogegen sich größere Teilchen eher durch Anlagerung bzw. Sedimentation auszeichnen (Limbach, 2005). In der Europäischen Union gilt seit Januar 2005 ein Grenzwert für Feinstaub, d.h. für Partikel kleiner als 10ìm (PM10), vorgeschrieben. Für ultrafeine Partikel gibt es in Europa bisher keine eigenen Grenzwerte. In einem bis dahin einmaligen Projekt wurde die Entwicklung der Belastung mit ultrafeinen Partikeln in Erfurt über zehn Jahre quantitativ bestimmt. Dabei wurde ein deutlicher Anstieg festgestellt (Krug, 2005). Die Korngrößen des Ultrafeinstaubs können das menschliche Respirationssystem erreichen. Man spricht daher vom inhalierbaren Anteil des Feinstaubs. Partikel kleiner als 100 nm werden als noch gefährlicher eingestuft, da sie lungengängig sind. Wegen ihrer geringen Größe können einzelne ultrafeine Partikel ein Lungenepithel durchqueren. Ein Weitertransport zu Leber, Knochenmark oder Herz ist möglich. Die Ultrafeinpartikel können sich in der Lunge bis zu mehreren Monaten ablagern bzw. verbleiben (WHO,1997). Es sind einige Verfahren entwickelt worden, um die PAK-Belastung auf Menschen zu erfassen und ihre Auswirkungen zu beschreiben. Dabei wurde Benzo(a)Pyren oft als Indikator für die Präsenz von karzinogenen PAK in der Umwelt genutzt. Verbreitet ist zum Beispiel die Bestimmung von PAK in Blut oder Urin und die Untersuchung der Auswirkungen von PAK auf den Metabolismus in Organen wie Niere und Leber (Larsen, 1995). Die Exposition durch NPAK erfolgt hauptsächlich über die Luft. Es gibt bislang wenige Studien, welche die Langzeitwirkung der inhalativen Aufnahme untersuchen. Darüber hinaus gelten auch die Metaboliten der NPAK als kanzerogen (Uhl, 2007). Laut WHO gibt es erheblichen Forschungsbedarf hinsichtlich der Exposition der Menschen und der Wirkungen von NPAK auf die menschliche Gesundheit (IPCS 2003). Obwohl die NPAK nur einen Bruchteil (1 bis 10Prozent) der PAK ausmachen (Nielsen, 1984), ist spezielle Aufmerksamkeit wegen ihrer hohen biologischen Aktivität notwendig. Zahlreiche NPAK wirkten in Tierversuchen deutlich mutagen und kanzerogen (Fiedler et.al, 1990). Über ihr Verhalten und ihre Anreicherung in Boden und Staub ist bis jetzt noch sehr wenig bekannt. Ebenso wenig wie über deren Metabolismus und Akkumulation in biologischem Gewebe (Fiedler et al., 1991, Fieder und Mücke 1990). (...)
Im Institut fuer Medizin (IME) wurde ein 3-Compartmentmodell der Phagozytose eines 99m-Tc-markierten Testcolloids in v. Kupfferschen Sternzellen der Leber des Menschen entwickelt. Durch Compartmentanalyse koennen die entsprechenden Uebergangsraten sowie der Zeitverlauf der Phagozytose beim Menschen in vivo bestimmt werden. Es werden Patienten mit metastasierenden Tumoren und Erkrankungen, an denen das Immunsystem beteiligt ist, untersucht.
Es ist die Aufgabe des Forschungsvorhabens, einen Beitrag zu leisten zur Pathophysiologie der Einwirkung ionisierender Strahlen auf den menschlichen Organismus. Dabei werden tierexperimentelle Untersuchungen durchgefuehrt, die das Ziel haben, das Stammzellsystem im Knochenmark und Blut als Indikator fuer Strahlenbelastungen zu verwenden, um insbesondere die Regenerationsfaehigkeit des Organismus nach Strahlenbelastung abzuschaetzen. Darueber hinaus ist es die Aufgabe, des Vorhabens, die Wechselbeziehungen zwischen dem Organismus und dem Strahlenfeld zu untersuchen und Frueh- und Spaetschaeden zu erforschen. Weiterhin ist es die Aufgabe des Vorhabens, therapeutische Massnahmen bei akuter Strahlenbelastung zu entwickeln, die das Ziel haben, die Knochenmarkregeneration durch die Transfusion von Stammzellen zu restaurieren. Die Grundlagenforschungserkenntnisse werden auf die Verhaeltnisse beim Menschen angewandt. Dort ist es die Aufgabe, durch Chromosomenuntersuchungen Strahlenbelastungen festzustellen und zu pruefen, inwieweit Blutstammzelluntersuchungen als Indikator fuer Strahlenbelastungen herangezogen werden koennen. Weiterhin wird die Therapie von Knochenmarkversagenszustaenden durch ionisierende Strahleneinwendung unter Verwendung von Stammzelltransplantationen untersucht.
Die Verwendung von Seren als Zusatz zu Wachstumsmedien ist Routine in der Zell- und Gewebekultur. Seren versorgen die Kulturen mit Hormonen, Wachstums- und Anheftungsfaktoren, Bindungs- und Transportproteinen, zusätzlichen Aminosäuren, anorganischen Salzen, Spurenelementen sowie Puffer- und Neutralisationssystemen (z. B. Proteaseinhibitoren). Ferner werden mit dem Serum auch Fettsäuren und Lipide in das Kulturmedium eingebracht. Die Verwendung von fetalem Kälberserum birgt aber Nachteile. Seren können toxische Stoffe (z. B. Umweltgifte), bakterielle Toxine (Endotoxine) und unerwünschte Mikroorganismen wie Pilze (Hefen), Bakterien (einschließlich Mycoplasmen), Viren und Prionen enthalten. Darüber hinaus finden sich jahreszeitliche und geographische Schwankungen in der qualitativen und quantitativen Zusammensetzung einzelner Serum-Chargen. Der gravierendste Nachteil ist allerdings die Methode der Serumgewinnung. Fetales Kälberserum wird von Föten trächtiger Kühe gewonnen. Es wird angenommen, dass weltweit jährlich ca. 500.000 Liter fetales Kälberserum benötigt werden, was der Tötung von rund 1 Mio. Rinderföten entspricht. In den letzen Jahren sind die ethischen Bedenken gegenüber der Serumgewinnung immer lauter geworden und es wurden eine Reihe an Alternativen aufgezeigt, um durch eine Verringerung im Verbrauch bzw. durch den vollständigen Ersatz von fetalem Kälberserum die jährlichen Verbrauchszahlen an Rinderföten im Sinne der 3R zu senken. Wir konnten kürzlich in einem umfangreichen Projekt zeigen, dass Extrakte humaner Thrombozyten als vollwertiger Ersatz für fetales Kälberserum in einer Vielzahl unterschiedlicher Kultursysteme dienen können. Thrombozyten (Blutplättchen) produzieren eine Reihe von Wachstumsfaktoren, die sie in ihren á-Granula speichern und nach Aktivierung freisetzen. Der hohe Gehalt an spezifischen Wachstumsfaktoren macht humane Thrombozytenextrakte zu einem hervorragenden Ersatzprodukt für die Zell- und Gewebekultur, besonders für Zellen humanen Ursprungs und in der Stammzellkultur. Im vorliegenden Projekt sollen die von uns erarbeiteten Methoden zur Gewinnung geeigneter Thrombozytenextrakte an Stammzellkulturen unterschiedlicher Provenienz (humane mesenchymale Stammzellen aus dem Knochenmark bzw. Fettgewebe, embryonale Mausstammzellen) ausgetestet werden. In weiterer Folge sollen die unter den gewählten Bedingungen kultivierten Stammzellen auf ihre Eignung als innovative in vitro-Testsysteme geprüft werden. Folgende Fragen stehen dabei im Vordergrund: - Können Stammzellen mit Thrombozytenextrakten als Serumersatz kultiviert werden? - Können Stammzellen mit Thrombozytenextrakten im undifferenzierten, pluripotenten bzw. oligopotenten Stadium gehalten werden? - Können Stammzellen mit Thrombozytenextrakten in verschiedene, spezialisierte Zelltypen (tissue lineages) ausdifferenzieren? - Kann z. B. der Embryonale Stammzelltest (EST) unter den obengenannten Kulturbedingungen durchgeführt werden? Sind die Ergebnisse vergleichbar?
In einem Fuetterungsversuch wurden Kaelber mit einer als subtoxisch geltenden Bleimenge (0,834 mg/kg Koerpergewicht undTag) belastet. Nieren und Knochenmark wurden mit Routinemethoden der Licht- und Elektronenmikroskopie asserviert und untersucht. In der Niere fanden sich Veraenderungen, die denen einer chronischen Bleivergiftung entsprechen. Dominierende Befunde waren saeurefeste, Blei enthaltende intranukleaere Einschlusskoerperchen in Epithelzellen der proximalen Tubuli und eine ueberwiegend periglomerulaer lokalisierte interstitielle nichteitrige Nephritis. Die elektronenmikroskopisch Untersuchung der Glomerula ergab eine charakteristische Verbreiterung der Basalmembran sowie eine Schwellung der Endothelzellen. Pathogenetisch ist somit eine primaere, durch die Filtration des Bleies entstandene Laesion der Glomerula fuer diefolgende periglomerulaere Entzuendung verantwortlich zu machen.Im Knochenmark fanden sich eine zellulaere Hyperplasie mit erythroischer Dominanz sowie Mitosestoerungen und morphologische Veraenderungen von Zellen der Erythropoese im Sinne einer sidero- achrestischen Dyserythropoese, die fuer den klinisch nachgewiesenenpraeanaemischen Zustand der Tiere verantwortlich sind. Die Ergebnisse zeigen, dass die taegliche Aufnahme von weniger als 1 mg Blei pro kg Koerpergewicht bei Kaelbern nicht als subtoxische, sondern bereits als toxische Dosis anzusehen ist. Die in der Literatur mit 5 - 7 mg pro kgKoerpergewicht fuer Kaelber angegebene toxische Dosis ist daher viel zu hoch undsollte revidiert werden.
Im Bereich biologischer Wirkungen durch Mobilfunkfelder sind nach wie vor einige Aspekte nicht abschließend geklärt, hierzu gehört insbesondere die Frage, ob Kinder möglicherweise empfindlicher auf diese Art Strahlung reagieren als Erwachsene. Es gibt Hinweise darauf, dass Kinder im Knochenmark des Schädels deutlich höheren Intensitäten ausgesetzt sind als Erwachsene. Dies ist von besonderer Bedeutung, da hier teilweise die Hämatopoese stattfindet. Ziel dieses Forschungsvorhabens ist es daher, zu untersuchen, ob Zellen des hämatopoetischen Systems in vitro durch unterschiedliche Mobilfunkfelder in ihrer Struktur bzw. ihrer Funktion beeinflusst werden können.
Ziel des Verbundvorhabens ist die Prävalidierung eines Ersatz- und Ergänzungsverfahrens (Alternativmethode) im Bereich der Mutagenitätsprüfung, das das Potential besitzt, in vivo Mutagenitätsprüfungen (OECD TG 474 Mammalian Erythrocyte Micronucleus Test und OECD 475 Mammalian Bone Marrow Chromosome Aberration Test) am Nager zu ersetzen, wobei letztere wesentliche Bestandteile in behördlichen Anmelde- bzw. Zulassungsverfahren darstellen (z.B. bei Industriechemikalien und Arzneimitteln). Mit dem vorliegenden Projekt soll der HET-MN als eine hochempfindliche aber gleichzeitig spezifische Ersatzmethode weiterentwickelt werden, welche klastogene (DNS strangbrechende) und aneugene (Chromosomen-fehlverteilende) Effekte von Prüfsubstanzen zu prognostizieren in der Lage ist. Diese Methode bietet gegenüber den derzeit gängigen behördlich geforderten Tierversuchen weitere Vorteile, was die Vorhersage genotoxischer Eigenschaften verbessert und dadurch den Verbraucherschutz in diesem Bereich stärkt.
Ziel des Projektes ist, den Effekt von ionisierenden Strahlen auf das gesunde Lungengewebe auf zellulärer und molekularer Ebene zu untersuchen. Die Hypothese soll überprüft werden, ob es nach selektiver Bestrahlung der Lunge oder der Nieren lokal zu einer strahleninduziert vermehrten Expression pro-inflammatorischer Zyto- und Chemokine kommt. Außerdem soll überprüft werden, ob diese Botenstoffe über den Blutweg auch in die Leber gelangen, die nicht direkt der ionisierenden Strahlung ausgesetzt ist, und dort zu ähnlichen Veränderungen der Genexpression von Regulatorproteinen des Eisenstoffwechsels führen. Dadurch würde sekundär der Eisenstoffwechsel sowie subsequent die Hämatopoese im Knochenmark über die Leber beeinflusst werden, wobei die Hämatopoese daneben auch durch die strahleninduzierten pro-inflammatorischen Botenstoffe aus der Lunge gestört wird. Die Ergebnisse sollen als Grundlage für vorbeugende Maßnahmen und therapeutische Interventionen dienen.
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