Untersuchung der Wirkungsmechanismen von Ochratoxin A, Citrinin, Patalin und Penicillsaeure. Ochratoxin A, ein nephrotoxisches Mycotoxin aus Aspergrelus ochraceus hemmt die Phenylalanyl-t RNA-Synthetase von Enkarykuoten und Prokaryonten. Der Hemmungstyp ist kompetitiv. Daher kann die Hemmwirkung auf Hepatom-Gewebekulturzellen, der letale Effekt auf Maeuse und der Effekt auf Makrophagen-Migration und Immunosuppression durch Phenylalanin aufgehoben werden. Citrinin, ein nephrotoxisches Mycotoxin aus Penicillium citrinum, hemmt in vivo vor allem RNA und DNA-Synthese. Patulin und Penicillsaeure reagieren mit SH- und NH2-Gruppen und haben deshalb vielfaeltige Wirkungen. Plasmid-DNA und t-RNA reagieren mit diesen Mycotoxinen.
Wir untersuchen, wie funktionell unterschiedliche M1- und M2-Makrophagen-Phänotypen miteinander kommunizieren, um mikrobielle Infektionen abzuwehren und die Gewebshomöostase im Wirt wiederherzustellen. Dabei konzentrieren wir uns auf Lipidmediatoren als Signalmoleküle, die durch mikrobielle Exotoxine in Makrophagen gebildet werden und damit Phagozyten und andere Immunzellen steuern. Wir prüfen, ob die gezielte Manipulation von Lipidmediatoren mit Wirkstoffen, insb. Naturstoffe aus anderen Organismen, genutzt werden kann, um zelluläre Wirtsfunktionen so zu modulieren, dass mikrobielle Infektionen effektiv bekämpft werden und die Homöstase wiederhergestellt wird.
Strahlentherapien (inklusive Strahlendiagnostik) in Kombination mit Chemo-/Immuntherapien oder anderen Neurotoxinen verursachen schwere Nebenwirkungen wie kognitive Beeinträchtigungen. Die zugrunde liegenden Mechanismen sind nicht bekannt, korrelieren aber mit einer gestörten Neurogenese/-regeneration. Im Forschungsvorhaben wird basierend auf humanen embryonalen Stammzellen eine in vitro (organoide) Kultur etabliert, die die Neurogenese/-regeneration mit den beteiligten Zelltypen des Gehirns wie Neurone, Gliazellen und Mikroglia/Makrophagen nachbildet. Klinisch relevante Kombinationen von Strahlen- (Röntgen und Kohlenstoffionen) und Chemo-/oder Immuntherapien und andere Neurotoxine (z.B. Antikonvulsiva) werden anhand des Brain-Radiation-Assays getestet und die Signalkaskaden und Regulatoren identifiziert, die für die eingeschränkte neuronale Funktion verantwortlich sind. AP2.1 Transfer des neuronalen Differenzierungssystems für die MEA Methode; AP2.2 Elektrophysiologische von aus Stammzellen differenzierten neuronalen Zellen nach kombinierter Strahlen- und Medikamenteneinwirkung; AP2.3 Elektrophysiologische und immunchemische Untersuchung von Neuronen/Mikroglia Ko-Kulturen nach kombinierter Strahlen- und Medikamenteneinwirkung.
Strahlentherapien (inclusive Strahlendiagnostic) in Kombination mit Chemo-/Immuntherapien oder anderen Neurotoxinen verursachen schwere Nebenwirkungen wie kognitive Beeinträchtigungen. Die zugrundeliegenden Mechanismen sind nicht bekannt, korrelieren aber mit einer gestörten Neurogenese/-regeneration. Im Forschungsvorhaben wird basierend auf humanen embryonalen Stammzellen eine in vitro (organoide) Kultur etabliert, die die Neurogenese/-regeneration mit den beteiligten Zelltypen des Gehirns wie Neurone, Gliazellen und Mikroglia/Makrophagen nachbildet. Klinisch relevante Kombinationen von Strahlen- (Röntgen und Kohlenstoffionen) und Chemo-/oder Immuntherapien und andere Neurotoxine (z.B. Antikonvulsiva) werden anhand des Brain-Radiation-Assays getestet und die Signalkaskaden und Regulatoren identifiziert, die für die eingeschränkte neuronale Funktion verantwortlich sind.
In dem Verbundprojekt GREWIS werden die genetische und die entzündungshemmende Wirkung von dicht ionisierender Strahlung, insbesondere von Radon untersucht. Neben Röntgen- und Alpha-Bestrahlung sowie Experimenten mit Ionen-Strahlen sollen Zellkulturen und Mäuse in einer Radon-Kammer exponiert werden, da die Radon-Exposition im Bereich des Strahlenschutzes wie in der Therapie entzündlicher Erkrankungen eine wesentliche Rolle spielt. Der Fokus des Teilprojektes G liegt auf der Analyse von immunologischen Gefahrensignalen und der Modulation der Entzündung in präklinischen Modellen und in Patienten mit entzündlichen Erkrankungen nach Therapie mit niedrigen Dosen von Röntgenstrahlung oder Radon. Ein Hauptziel ist der Vergleich des spezifischen Immunstatus von Patienten, welche mit Niedrigdosis-Strahlentherapie behandelt wurden mit solchen, welche in Radonbädern oder -stollen á-Strahlung exponiert wurden. Mittels Mehrfarbendurchflusszytometrie werden Immunzell(sub)populationen und deren Aktivierungsstatus im peripheren Blut der Patienten vor, während und nach der Exposition analysiert. Des Weiteren werden Monozyten des peripheren Blutes der Patienten ex vivo zu Makrophagen differenziert und deren funktionellen Aktivität (Phagozytose, Zytokinfreisetzungen, Vitalität) nach Exposition mit niedrig dosierter Strahlung unterschiedlicher Qualität bestimmt und verglichen. Das zweite Hauptziel ist die Aufdeckung der zellulären und molekularen Mechanismen, welche zur Verbesserung des Krankheitsverlaufes der chronischen Polyarthritis nach Exposition mit Röntgenstrahlung oder Radon führen. Hierfür werden hTNF-á transgene Mäusen, welche den humanen Tumornekrosefaktor-á (hTNF-á) exprimieren und somit eine chronische Polyarthritis entwickeln, verwendet. Ein Fokus der Tiermodelle ist ebenfalls die Analyse von immunmodulierenden Gefahrensignalen und Untersuchungen von Inflammationsgewebe, Osteoklasteninfiltration und Knorpeldestruktion in den Gelenken der Mäuse. Im Zell- und Tiermodellen wird somit die entzündungshemmende Wirkung von Radon und Niedrigdosis-Strahlentherapie mit molekularbiologischen Mitteln untersucht und mit Therapiedaten verglichen. GREWIS verfolgt einen neuen Ansatz: wissenschaftliche Techniken und Kenntnisse verschiedener Institute, auch von Fachleuten die bis jetzt keine klassische Strahlenbiologie betreiben, zusammen zu bringen und zu verschränken. Die wissenschaftlichen Arbeiten werden durch gemeinsame Forschungsseminare an der GSI Helmholtzzentrum für Schwerionenforschung GmbH und an den beteiligten Universitäten begleitet. Die interaktive Forschungsarbeit wird zu einem besseren Verständnis der Wirkung von Radon beitragen und die Auseinandersetzung von jungen Wissenschaftlern mit den vielseitigen Aspekten der Radonproblematik im Speziellen und der Niedrigdosisstrahlenexposition im Allgemeinen fördern.