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Photogenotoxizitätsprüfung: In-vitro-Tests zur Photogenotoxizitätsprüfung als Ersatz von Photokanzerogenitätsstudien an Nagern^Photogenotoxizitätsprüfung: In-vitro-Tests zur Photogenotoxizitätsprüfung als Ersatz von Photokanzerogenitätsstudien an Nagern^Photogenotoxizitätsprüfung: In-vitro-Tests zur Photogenotoxizitätsprüfung als Ersatz von Photokanzerogenitätsstudien an Nagern^Photogenotoxizitätsprüfung: In-vitro-Tests zur Photogenotoxizitätsprüfung als Ersatz von Photokanzerogenitätsstudien an Nagern, Teilprojekt 1

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Untersuchung einer moeglichen Gesundheitsgefaehrdung durch berufliche Exposition gegenueber Zytostatika

Durch die Zentralisierung der Zytostatikazubereitung entstanden neuartige Arbeitsplaetze, an denen die Arbeitnehmer regelmaessig kanzerogenen, mutagenen und teratogenen Chemotherapeutika ausgesetzt sind. Weiterhin bleibt eine moegliche Exposition der Aerzte und des Pflegepersonals bei der Verabreichung der chemotherapeutischen Substanzen an die Patienten und beim Umgang mit den Ausscheidungsprodukten therapierter Personen. Um eine hierbei moegliche Gesundheitsgefaehrdung zu evaluieren, werden wir parallele Bestimmungen der Belastungen und Beanspruchungen durchfuehren. Im einzelnen wird die arbeitsplatzbedingte Inkorporation von Zytostatika (Cyclophosphamid, Ifosfamid, platinhaltige Zytostatika, Epirubicin, Doxorubicin, 5-Fluorouracil, Methotrexat) durch Direkt- bzw. Metabolitnachweis im Urin untersucht (Belastung). Der Mikrokerntest wird parallel dazu als biologischer Parameter angewendet (Beanspruchung/Effektmonitoring). Ziel der Studie ist die quantitative Erfassung einer Gesundheitsgefaehrdung und Erarbeitung arbeitsmedizinischer Praeventionsvorschlaege (einschl. Vorsorgeuntersuchung) zur Verhuetung von Gesundheitsschaeden der gegenueber Zytostatika exponierten Personen.

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Untersuchungen zur chronischen Toxizitaet von Antimon unter besonderer Beruecksichtigung modulativer Wirkungen auf die arsenvermittelte Toxizitaet

Das Wissen ueber das Verhalten des Elementes Antimon unter umwelthygienisch-toxikologischen Gesichtspunkten ist unvollstaendig. Zwar ist bekannt, dass dreiwertiges Antimon gentoxisch ist, seine kanzerogene Wirkung im Tier und im Menschen jedoch ist bisher umstritten. Es sind keine Daten zum Wirkmechanismus der Gentoxizitaet und Kanzerogenitaet von Antimon verfuegbar. Antimon und Arsen besitzen unter chemisch-toxikologischen Gesichtspunkten einige Gemeinsamkeiten. Das Wissen ueber Toxikologie und Umwelthygiene von Arsen ist vergleichsweise umfassend. Die kanzerogene Wirkung dieses Elementes scheint auf einer Hemmung der DNA-Reparatur zu fussen. Vergleichende Untersuchungen von Antimon und Arsen koennten Aufschluesse ueber Wirkmechanismen der Langzeittoxizitaet von Antimon liefern. Zudem koennen Antimon und Arsen natuerlicherweise vergesellschaftet in der Umwelt vorkommen und zu erhoehten Expositionen von Mensch und Tier fuehren. Fallbeispiele sind fuer das Nordpfaelzer Bergland (D) (Gebel et al., 1995; Gebel et al., 1996; Gebel et al, 1998a,b) aber auch aus Derbyshire (GB), Tirol (A), Washington (USA) und Usbekistan dokumentiert. Aus diesem Grunde wurden Laboruntersuchungen durchgefuehrt, welche die Kombinationswirkung der Gentoxizitaet von Arsen und Antimon zum Untersuchungsziel hatten. In den Experimenten im Mikrokerntest mit V79 Zellen zeigte sich im Kombinationsansatz eine subadditive Gentoxizitaet (Gebel, 1998). Diese Ergebnisse konnten im SCE-Test mit Humanlymphozyten bestaetigt werden (Gebel et al., 1997). Im Mikrokerntest mit Humanlymphozyten hingegen zeigte sich eine additive Wirkung (Schaumloeffel und Gebel, 1998). Diese auf den ersten Blick widerspruechlichen Daten koennen mit einer zelltypspezifisch unterschiedlichen Expression verschiedener fuer die DNS-Reparatur verantwortlicher Enzyme erklaert werden. Weiterhin koennten diese Enzyme zelltypspezifisch unterschiedliche Affinitaeten zu Arsen und/oder Antimon besitzen. Zu beruecksichtigen ist, dass Arsen in vitro im Gegensatz zu in vivo Bedingungen kaum durch eine metabolische Methylierung entgiftet wird. Antimon scheint weder in vitro noch in vivo methyliert zu werden. Daher ist durchaus denkbar, dass Antimon(III), im Gegensatz zu den Ergebnissen aus den Laborexperimenten, unter in vivo Bedingungen ein vergleichsweise starkes gentoxisches Potential besitzt. Der Einfluss einer solchen Koexposition auf die Gentoxizitaet und Kanzerogenese in vivo ist bisher nicht untersucht, erscheint aufgrund der beschriebenen Daten als kuenftiges Studienziel unerlaesslich.

Teilvorhaben 4: Validierung einer Standardmethodenbeschreibung^In-vitro-Mikrokerntest in der Routinepruefung auf genotoxische Eigenschaften^Validierung einer Standardmethodenbeschreibung - Teilvorhaben 5: Validierung einer Standardmethodenbeschreibung, Erarbeitung und Ueberpruefung/Validierung einer Standard-Methodenbeschreibung - Teilprojekt 2

Fuer Pruefungen mutagener Eigenschaften neuer chemischer Stoffe wird im Rahmen einer Testbatterie oft ein Mikrokerntest durchgefuehrt. Fuer diesen in-vivo-Test wurden im Jahre 1992 in der EG allein fuer die Pruefung von Chemikalien nach dem Chemikaliengesetz 8000 Tiere eingesetzt, davon in Deutschland ca. 4000. Fuer vorausgehende Dosis-Findungs-Studien wurden mindestens weitere 1000 Tiere angesetzt. Es soll ein Standardprotokoll fuer einen Mikrokerntest in vitro mit der V79-Zellinie entwickelt und validiert werden. Dieser Test soll eine Alternative fuer den in-vivo-Mikrokerntest bilden. Mikrokernpruefsysteme koennen aneugene Effekte ebenso erfassen wie klastogene Effekte. Durch die Entwicklung eines standardisierten in-vitro-Mikrokern-Tests wird ein deutlicher Rueckgang der zum Teil mit starkem Leiden verbundenen Tierexperimente im Bereich der Mutagenitaetspruefung von Chemikalien erwartet.

Validierung eines Zytotoxizitaetstests als Ersatzmethode zum Fischtest nach DIN 38412 Teil 31 - Teilprojekt 2: Entwicklung eines Mikrokerntests mit Fischzellen

Zur Bestimmung der gentoxischen Belastung von Industrieabwaessern, die in oeffentliche Gewaesser eingeleitet werden, wurde ein Mikrokerntest mit der Fischzellinie RTG 2 standardisiert. Versuche mit Referenzchemikalien zeigen eine gute Reproduzierbarkeit der Ergebnisse mit dem Testprotokoll. Versuche mit der durchflusszytometrischen Messung der induzierten Mikrokerne verliefen erfolgreich. Die Pruefung von ersten Abwasserproben ergab in einigen Faellen deutlich positive Resultate.

Nitromoschus- und polyzyklische Moschusverbindungen: Untersuchungen zur Mutagenitaet, Gentoxizitaet, SOS-Induktion, Klastogenitaet und Aneugenitaet in pro- und eukaryontischen Testsystemen

Unter den Nitromoschus- und den polyzklischen Moschusverbindungen ist eine Anzahl synthetischer Stoffe zusammengefasst, die aufgrund ihres Geruchs den natuerlichen Moschusstoffen aehnlich sind. Die dominierenden Vertreter aus der Gruppe der Nitromoschusverbindungen sind Moschus Xylol und Moschus Keton; daneben wurden Moschus Ambrette, Moschus Mosken und Moschus Tibeten verwandt. Bekannte Vertreter der polyzyklischen Moschusverbindungen sind die Galaxolide, Tonalide, Celestolide, Phantolide, Cashmeran und die Traseolide. Diese Verbindungen werden/wurden als Duftstoffe in Parfuems, Seifen, Waschmitteln, Lotionen, Cremes, etc. eingesetzt. Als Folge seiner Persistenz werden bei den Nitromoschusverbindungen regelmaessig Moschus Xylol und Moschus Keton im tierischen und menschlichen Fettgewebe (Koerperfett, Frauenmilch) nachgewiesen. Das gleiche Persistenzverhalten wird bei den polyzyklischen Moschusverbindungen, der mengenmaessig bedeutendsten Gruppe von Moschusduftstoffen, beobachtet. Diese Bioakkumulation der synthetischen Duftstoffe erfordert in besonderem Masse eine gute toxikologische Datenbasis der Stoffe, um eine moegliche Gefaehrdung der menschlichen Gesundheit zu vermeiden. Zu den genannten Duftstoffen sind/waren bisher kaum toxikologische Daten zur Gentoxizitaet/Mutagenitaet verfuegbar. Zur Bewertung der Gentoxizitaet/Mutagenitaet der genannten Duftstoffe sind die beiden mikrobiellen Kurzzeittestsysteme, der Amestest und der SOS Chromotest eingesetzt worden. Als eukaryonte Systeme wurden der Schwesterchromatidaustauschtest wie auch der Mikrokerntest mit humanen Zellen verwandt.

Untersuchungen zur Gentoxizitaet ausgewaehlter Naturstoffe im Mikrokerntest mit humanen Zellen

Im Rahmen einer Studie wurden 18 Naturstoffe im Mikrokerntest auf Gentoxizitaet hin untersucht, von denen einige bekannte Karzinogene sind, andere im Verdacht stehen, an der Karzinogenese beteiligt zu sein. Der In vitro-Mikrokern-Test, meist an humanen Lymphozyten durchgefuehrt, gilt als schnelles, empfindliches und relativ einfach zu handhabendes Testsystem zur Erkennung gentoxischer Substanzen. DNS-Schaeden, die sich als Genmutation manifestieren und meist Chromosomenaberrationen hervorrufen, koennen zur Bildung von Mikrokernen fuehren, welche als Hinweis auf ein moegliches karzinogenes Potential der getesteten Substanz zu werten sind. Fuer die Gentoxizitaetspruefung einer Substanz kann dabei die metabolische Aktivierung durch fremdstoffmetabolisierende Enzyme, die sich ueberwiegend in der Leber befinden, von grosser Bedeutung sein. Da humane Lymphozyten nicht ueber eine metabolische Kompetenz verfuegen, wird diesen zu einer bestimmten Zeit im Testablauf ein Rattenlebermikrosomenkonzentrat (S9-Mix) zugefuegt. Eine interessante Alternative zu diesem Verfahren stellt der Einsatz humaner, metabolisch kompetenter Leberzellinien dar. Es ist bekannt, dass fremdstoffmetabolisierende Enzyme oft erhebliche Interspeziesvariationen zeigen und somit die humanen Leberzelen Vorteile bezueglich einer Aussage zur moeglichen Gesundheitsgefaehrdung des Menschen zu haben scheinen. Die in dieser Arbeit eingesetzte Leberzellinie HepG2 besitzt die Teilungsfaehigkeit und die leichte Kultivierbarkeit einer Krebszelle bei gleichzeitig weitgehender metabolischer Kompetenz einer intakten Leberzelle. Im Rahmen dieser Arbeit wurde ergaenzend zum Test mit humanen Lymphozyten mit und ohne metabolische Aktivierung (S9-Mix) auch die humane metabolisch kompetente Zellinie Hep G2 eingesetzt. Dabei ist von Interesse, inwieweit die humane Leberzellinie Hep-G2 den S9-Mix im Mikrokerntest in vitro ersetzen kann oder eventuell als metabolisch kompetentere Zelle eine hoehere Wertigkeit besitzt. Die Arbeit zeigt uebereinstimmende Ergebnisse in den beiden Testverfahren mit humanen Lymphozyten und mit der metabolisch kompetenten humanen Zellinie Hep-G2. Insgesamt zeigte sich eine gute Uebereinstimmung des Mikrokerntests mit anderen eukaryonten Testsystemen zur Erkennung gentoxischer Effekte. Die metabolisch kompetente humane Leberzellinie Hep-G2 scheint im Mikrokerntest als Alternative zum Rattenlebermikrosomenkonzentrat S9-Mix von Interesse zu sein.

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