Das Projekt "Vergleichende Untersuchung zur biologischen Umsetzung von Methyl-Tert. Butyl Ether, Butyl Ether, Ethyl-Tert. Butyl Ether, Tert.-Amyl Methyl Ether und Diisopropyl Ether in Ratten und Menschen" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von Universität Würzburg, Institut für Pharmakologie und Toxikologie durchgeführt. This study intends to generate comparative data on the biotransformation of ethers added to gasoline in humans and in rats. The proposed experiments will compare the biotransformation of methyl-tert. butyl ether, ethyl-tert. butyl ether and tert.-amyl methyl ether in rats and humans after inhalation exposure. The structures of formed metabolites will be elucidated and their time and exposure concentration dependent excretion will be quantified. The metabolism of these ethers will also be studied in vitro in rat and human liver microsomes to identify the cytochrome P450 enzymes responsible for biotransformation focusing on possible interindividual differences in human biotrans-formation. The obtained data will permit a comparison of the relative excretion of metabolites in humans and rats and interindividual differences in human biotransformation of these ethers. The obtained results will thus serve as a basis for risk comparisons and should contribute to further characterisation of the human risk of exposure to these ethers. The in vivo biotransformation of the ethers will be studied in a dynamic exposure chamber and 6 individuals (three males and three females) will be exposed to 2 concentrations of each of the ethers (5 and 40 ppm for 4 hours). Blood and urine will be collected before the exposure and at predetermined intervals over 48 h after the end of the exposure. Five rats of each sex will be exposed to the ethers under identical conditions. Parent ethers and relevant metabolites will be quantified in the blood samples and relevant metabolites in the urine samples collected. Ether metabolites in urine will be identified by NMR studying the biotransformation of 13C- labelled ethers and quantified by GC/MS. In vitro, thel beiotransformation of the ethers will be studied in liver microsomes (a human liver bank characterized for cytochrome P450 activities with samples from 16 donors is available) and the cytochrome P450 enzyme responsible for the oxidation of the ethers (and potential metabolites) will be identified by the use of P450 enzyme specific inhibitors, inhibitory antibodies and correlation of the rates of ether metabolism with the rates of oxidation of P450 enzyme specific substrates. This laboratory has completed similar studies on CFC-replacements and on trichloroethene (sponsored by the German Occupational Health Council) and is presently using an identical approach comparing the biotransformation of perchloroethene (sponsored by the US EPA).
Das Projekt "Pruefung von Lebensmitteln auf mutagene Wirkungen mit Hilfe verbesserter in-vitro Tests" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von Bundesforschungsanstalt für Ernährung, Institut für Biochemie durchgeführt. A) Wegen der vermuteten Korrelation von Mutagenitaet und Carcinogenitaet wird der Mutagenitaetspruefung wachsende Bedeutung zugemessen. Die Klaerung der Frage nach moeglichen mutagenen Wirkungen unterschiedlich behandelter oder mit Zusatzstoffen versehener Lebensmittel stoesst jedoch noch auf erhebliche methodische Schwierigkeiten. Es sollen Wege gefunden werden, um den sogenannten ames-Test fuer diesen Zweck zu Nutzen. B)In-vitro Untersuchungen in Gegenwart von Lebermikrosomen mit verschiedenen Salmonella Typhimurium Staemmen. C) Die Mutagenitaetspruefung von Zusatzstoffen hat inzwischen eine derartige Bedeutung - auch fuer gesetzgeberische Massnahmen - gefunden, dass ein Abschluss dieser Untersuchungen vorlaeufig noch nicht moeglich ist. Es sind noch zahlreiche Stoffe zu pruefen.
Das Projekt "Stoffwechsel von Xenobiotika in Pflanzen, besonders durch pflanzliche Mikrosomen" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von Universität Freiburg, Institut für Biologie II durchgeführt. Suche nach pflanzlichen Enzymen fuer den Abbau von Umweltchemikalien. Charakterisierung dieser Enzyme.
Das Projekt "Induktion des Umsatzes von Aethanol in Mikrosomen und Cytosol der Maeuseleber durch chronische orale Verabreichung von Aethanol und Inhalation von Cyclohexan oder D,L-Campher" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von Universität des Saarlandes, Fachrichtung Physiologische Chemie durchgeführt. Bei einem 3-methylcholanthrenempfindlichen Maeusestamm (C57BL/6N) soll geprueft werden, ob chronische orale Verabreichung von Aethanol in der Leber sowohl die mikrosomale Aethanoloxidation als auch die Dehydrierung von Aethanol durch die Alkohol-Dehydrogenase des Lebercytosols induziert. Die induzierende Wirkung des Aethanols soll mit derjenigen von D,L-Campher und Cyclohexan verglichen werden. Es soll versucht werden, die Induktionen durch Induktionshemmer zu verhindern. Inzwischen ist nachgewiesen worden: In den Lebermikrosomen induziert orale chronische Verabreichung von Aethanol MEOS bei maennlichen C57-Maeusen in 4 Monaten, um den Faktor 2-3. Die Induktion ist bereits nach 14 Tagen nachweisbar und durchlaeuft ein Minimum nach 1,5 Monaten. Alkohol-Dehydrogenase wird im Cytosol anscheinend nicht induziert, wohl aber andere Proteine, denen moeglicherweise Acetaldehyd-Dehydrogenaseaktivitaet zukommt. Diese induzierbaren Nicht-Haem-Proteine erscheinen auch vermehrt nach Vorbehandlung der Maeuse mit anderen Induktoren. Es soll 1982 geprueft werden, wie weit die Dehydrierung von Acetaldehyd durch Aethanol induziert werden kann, und ob andere Induktoren diese nicht wirksamer induzieren.
Das Projekt "Indukation der Hydroxylasen der Lebermikrosomen durch Inhalation von D,L-Campher und Cyclohexan" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von Universität des Saarlandes, Fachrichtung Physiologische Chemie durchgeführt. Maeuse inhalieren 0,5-3 tg lang Campher oder Cyclohexan. Es wird die Zunahme an cyt. P-450, der nadph-Cyt. p-450-Reduktase sowie der Aethylumbelliferon-Desalkylase bestimmt. Es soll vor allem die untere Grenze der Wirksamkeit der Induktoren und ihre Konzentration in Blut und Leber bestimmt werden. Weiter soll der Stoffwechsel der Induktoren in Abhaengigkeit von der Induktionszeit in vivo und in vitro untersucht werden. Campher wird in der Medizin als Einreibungsmittel benutzt und kommt in Konservierungs- und Desinfektionsmitteln sowie in Mottenkugeln vor. Cyclohexan ist Bestandteil bestimmter Benzinarten.
Das Projekt "InnovationsCentrum Biokatalyse ICBio - Entwicklung innovativer Mikrotiterplattenreaktoren zur Bewertung des Abbaus und der Toxizität neuer Wirkstoffe auf Basis von Mikrosomen und Säugerzellen" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von Universität des Saarlandes, Lehrstuhl für Technische Biochemie durchgeführt. Zielsetzung und Anlass des Vorhabens Täglich werden neue Wirkstoffe und Chemikalien für die Förderung der Gesundheit bzw. Bekämpfung von Krankheiten und die Befriedigung verschiedenster anderer menschlicher Bedürfnisse entwickelt und neu in den Verkehr gebracht. Jeder dieser Stoffe bringt aber auch ein mehr oder weniger großes Gesundheits- und Umweltrisiko mit sich. Aus diesem Grund gibt es ein breites Spektrum von Methoden, mit denen erwünschte und unerwünschte Wirkungen von Wirkstoffen und Chemikalien und deren Metabolismus untersucht werden. In vielen Bereichen müssen für derartige Untersuchungen immer noch umstrittene Tierversuche durchgeführt werden. Sehr frühe und kostengünstige Studien vermindern Entwicklungsrisiken ökonomischer, ökologischer und sozialer Art. Im vorliegenden Projekt werden Mikrotiterplattenreaktoren mit integrierten optischen Sensoren für Sauerstoff sowie auf Respirationsmessungen beruhende Methoden zur Untersuchung des Metabolismus und der Toxizität von Wirkstoffen entwickelt. Fazit In der hier vorliegenden Studie ist es erstmals gelungen, eine 96-well-O2-Sensorplatte mit Flachboden zu entwickeln, welche zur Kultur adhärenter Zellen geeignet ist. Sowohl Zelllinien als auch primäre Zellen können auf der Platte kultiviert werden und zur Sauerstoffmessung herangezogen werden. Die Sauerstoffmessung liefert Daten über die Lebensfähigkeit der kultivierten Zellen und kann zur Bestimmung der Toxizität neuer Wirkstoffe eingesetzt werden. Die erhaltenen Sauerstoffdaten während der Kultur der proliferierenden Zelllinien korrelieren gut mit Daten, die mit einem konventionellen MTT-Test erhalten wurden und können somit zur Bestimmung der Lebensfähigkeit verschiedener Zellen herangezogen werden. Die in dieser Studie erstmals etablierte Kultur adhärenter Zellen auf O2-Sensorplatten erlaubt auch die Bestimmung der Toxizität neuer Wirkstoffe auf unterschiedlichste Zelltypen. Über die ursprünglich vorgesehenen Arbeiten hinaus wurde eine Medienoptimierungen für CHO in MTP erfolgreich durchgeführt. Die Sauerstoffmessung zum metabolischen Abbau von Substraten in MT-Platten mit Sauerstoffsensor zeigte für gepoolte Mikrosomen eine Machbarkeit der Verfolgung der Abbaureaktionen. Gleichzeitig traten auf-grund der unkontrollierten Nebenreaktionen viele Störfaktoren auf. Erste orientierende Studien mit isolierten Cyps (z.B. Cyp3A4) deuten auf eine Lösung unter dem Aspekt der Störfaktoren/Nebenreaktionen hin.
Das Projekt "Ueberpruefung und Vertiefung eines genetischen Vortestes auf carzinogene Wirkungen von Umweltchemikalien" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von Universität Freiburg, Institut für Forstbotanik und Holzphysiologie durchgeführt. 1. Es werden Umweltchemikalien in einem Muster genetischer Pruefmethoden mit dem Konversionssystem des diploiden Stammes D4-RDII von Sacchromyces cerevisiae geprueft im a) host mediated assay (Injektion der Hefe in die Bauchhoehle von behandelten Ratten), b) urinary assay (Hefe plus Urin behandelter Ratten), c) in vitro Lebermikrosomen-Test 2. Ueberpruefung der genetischen Ergebnisse mit zytogenetischen Methoden: a) Chromosomen - Aberrationen, b) Mikronucleus, c) Schwester - Chromatid - Austausche, alle an Knochenmark des Chinesischen Hamsters (a,c) oder der Maus (b). Pruefsubstanzen: Nitromycin C, Benomyl, Atrazin, Naturlaugen.
Das Projekt "Organische Umweltchemikalien in deutschen Aestuarien - Vorkommen, Bioakkumulation und Abbau (B)" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von Institut für Meeresforschung durchgeführt. Die in den bisherigen Untersuchungen erbrachten Ergebnisse zeigen, dass im Aestuar- und Kuestenbereich mit einer Vielzahl organischer Synthetica gerechnet werden muss. Ein grosser Teil dieser Verbindungen besitzt ein betraechtliches Biokonzentrationspotential. In ergaenzender Weiterfuehrung der Arbeiten soll daher die biotische Belastung durch die neu aufgefundenen Schadstoffe im Hinblick auf Nahrungsketteneffekte und Gesamtbelastung durchgefuehrt werden. Als Merkmale einer Belastung von Meerestieren soll eine Untersuchung der Aktivitaeten von Lebermikrosomen von Fischen einbezogen werden, bei der P 450-Gehalte in ihrer Relation zu Protein und AHH (Aryl-Hydrocarbon-Hydroxylase) untersucht werden. Hierbei sollen neue Methoden der Mikrosomenisolierung eingesetzt werden, die eine 'in situ'-Arbeit gestatten.
Das Projekt "Untersuchungen ueber die Bedeutung genetischer Faktoren fuer die interindividuelle Varianz toxischer Phaenomene - dargestellt am Beispiel des Metabolitenmusters von Benzo(a)pyren" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von Bundesgesundheitsamt, Max von Pettenkofer-Institut durchgeführt. Untersuchte Hypothese: Ca. 10 v.H. der Bevoelkerung metabolisieren das Arzneimittel Debrisoquin nur sehr langsam, wohingegen ca. 90 v.H. der Bevoelkerung diesen Stoff schnell hydroxylieren. Als Ursache dafuer wurde ein genetischer Unterschied im Cytochrom-P-450-System gefunden. Dieses Projekt zielt nun auf die Frage, ob dieser genetische Polymorphismus fuer den Stoffwechsel von Xenobiotika, die keine Arzneimittel sind, von Bedeutung ist; Loesungsansatz: Fuer diesen beim Menschen erkannten genetischen Polymorphismus gibt es ein Tiermodell und zwar die weibliche DA-Ratte. In den Lebermikrosomen dieser DA-Ratten und in denen von gleichaltrigen weiblichen Sorague Dawley Ratten wird das Metabolitenmuster von Benz(a)pyren bestimmt. In weiterfuehrenden Versuchen wird untersucht, inwieweit bei Anwendung von extrem niedrigen Substratkonzentrationen von Benz(a)pyren (500 nM) Veraenderungen im Stoffwechsel dieser Substanz gefunden werden koennen.
Das Projekt "Hormonale Steuerung des Fischwachstums unter verschiedenen Kulturbedingungen" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von Universität Karlsruhe, Zoologisches Institut durchgeführt. Objective: The project aims: - to identify levels of growth promoting/anabolic and growth-reducing/catabolic hormones in fish subjected to different culture conditions (nutrition, salinity); - to develop recommendations for practical fish culture how to stimulate growth processes and how to minimize growth reducing processes by adequate feeding and culture conditions. As experimental species, Dicentrarchus labrax, Sparus auratus and Scophthalmus maximus have been selected. General Information: Four experimental approaches will be in the centre of the project: The ontogenetic pattern and the role of hormones during the development of larval Scophthalmus maximus and evaluation of rearing conditions in respect to hormonal actions. Influences of salinity and temperature, endocrine and metabolic changes of Sparus aurata and Dicentrarchus labrax kept under different external salinity and temperature. Influence of nutrition and diurnal feeding regimes on endocrine and metabolic profiles of Dicentrarchus labrax and/or Sparus aurata. Zootechnical studies for practical fish culture. The following parameters will be considered in the experiments planned: Growth parameters: growth rate, condition index; food ingestion, feed conversion; protein efficiency ratio. Physiological parameters: - General: lipid content, liver somatic index, muscle-somatic index - Liver: lipid, glycogen, protein, ash and water content, enzyme activities - Muscles: same metabolites as in the liver, lipid content, glycogen content - Serum: electrolyte and osmotic concentration, metabolite concentration (glucose, fatty acids, amino acids, total lipids). Hormone activity: - Serum titres: cortisol, T4/T3, insulin, glucagons. Histological, electron microscopical, immunohistochemical inspections: interrenal gland, endocrine pancreas, liver. Achievements: Studies with larval turbots, Scophtalmus maximus evaluated the functional status of organ systems involved in processing exogenous food with respect to survival and growth of early life stages. Intestine, exocrine pancreas and liver are differentiated at hatching or at the onset of exogenous feeding. Enzymes like aminopeptidase are found at the microvillus border. In contrast, evidence that differentiation is finished during metamorphosis is demonstrated for stomach, gills and glucolytic activity of muscles. The status of the thyroid hormone system was measured. The content of thyroxine (T4), triiodothyronine (T3) and the activity of monodeiodinase (MDI) were determined. From hatching until day 50 after hatching about 10 pg/mg body weight of T3 and high activity of MDI were found in the microsomal fraction of the liver. The influence of salinity and temperature on morphological and physiological changes in Dicentrarchus labrax (D) and Sparus auratus (S) were monitored. Differences in the growth rate for D are found when kept in 1.2 per cent salinity instead of 3.5 per cent at 18 C...
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