Die Klassifizierung von Nanomaterialien, Hilfs- und Arzneistoffen sowie atemwegssensibilisierenden Chemikalien hinsichtlich möglicher inhalationstoxikologischer Effekte stellt einen immer wichtigeren Aspekt im Rahmen einer Sicherheitsbewertung dar. Bisher wird die Sicherheitsevaluierung von Nanomaterialien sowie Hilfs- und Arzneistoffen von in-vivo Verfahren abgeleitet. Zur Erkennung potenzieller Inhalationsallergene werden heute aufgrund der Nichtverfügbarkeit eines spezifischen in-vivo Verfahrens unterschiedliche Tierversuche durchgeführt. Bisherige Anstrengungen zur Entwicklung von Alternativverfahren (3R Prinzip) haben noch keine zufriedenstellenden Verfahren geliefert. Gelingt es, prädiktive Marker und Methoden für die gewählten Stoffgruppen zu finden, wird dies die Zahl der in-vivo Untersuchungen zukünftig reduzieren. Für die betrachteten Stoffgruppen kann der Nachweis einer Entzündungsreaktion und Beeinträchtigung der Epithelbarriere im Alveolarbereich als Indiz für eine Deregulation der Makrophagenaktivierungskaskade mit möglicher systemischer Verfügbarkeit betrachtet werden, was beispielsweise zur Aufnahme durch dendritische Zellen und nachfolgend einer Aktivierung des Immunsystems führt. Im Rahmen von AeroSafe soll eine möglichst einfache Teststrategie für die verschiedenen Stoffgruppen entwickelt werden. Hierfür werden anhand der Evaluierung von fast 30 Stoffen sowohl bekannte Marker als auch neu identifizierte Marker auf ihre in-vivo Aussagekraft und Nutzbarkeit in einer in-chemico/in-vitro Teststrategie untersucht. Konkret werden in AeroSafe neben einem in-chemico Verfahren (P4), 1-Zellsysteme und Co-Kulturmodelle (P1+2) mit steigender Komplexität entwickelt und analysiert (P1-4). Diese Vorgehensweise erlaubt uns die Ermittlung der Modellkomplexität, die für die verschiedenen Stoffgruppen zur frühzeitigen Erkennung von inhalationstoxikologischen Effekten zwingend notwendig ist.
Die Klassifizierung von Nanomaterialien, Hilfs- und Arzneistoffen sowie atemwegssensibilisierenden Chemikalien hinsichtlich möglicher inhalationstoxikologischer Effekte stellt einen immer wichtigeren Aspekt im Rahmen einer Sicherheitsbewertung dar. Bisher wird die Sicherheitsevaluierung von Nanomaterialien sowie Hilfs- und Arzneistoffen von in-vivo Verfahren abgeleitet. Zur Erkennung potenzieller Inhalationsallergene werden heute aufgrund der Nichtverfügbarkeit eines spezifischen in-vivo Verfahrens unterschiedliche Tierversuche durchgeführt. Bisherige Anstrengungen zur Entwicklung von Alternativverfahren (3R Prinzip) haben noch keine zufriedenstellenden Verfahren geliefert. Gelingt es, prädiktive Marker und Methoden für die gewählten Stoffgruppen zu finden, wird dies die Zahl der in-vivo Untersuchungen zukünftig reduzieren. Für die betrachteten Stoffgruppen kann der Nachweis einer Entzündungsreaktion und Beeinträchtigung der Epithelbarriere im Alveolarbereich als Indiz für eine Deregulation der Makrophagenaktivierungskaskade mit möglicher systemischer Verfügbarkeit betrachtet werden, was beispielsweise zur Aufnahme durch dendritische Zellen und nachfolgend einer Aktivierung des Immunsystems führt. Im Rahmen von AeroSafe soll eine möglichst einfache Teststrategie für die verschiedenen Stoffgruppen entwickelt werden. Hierfür werden anhand der Evaluierung von fast 30 Stoffen sowohl bekannte Marker als auch neu identifizierte Marker auf ihre in-vivo Aussagekraft und Nutzbarkeit in einer in-chemico/in-vitro Teststrategie untersucht. Konkret werden in AeroSafe neben einem in-chemico Verfahren (P4), 1-Zellsysteme und Co-Kulturmodelle (P1+2) mit steigender Komplexität entwickelt und analysiert (P1-4). Diese Vorgehensweise erlaubt uns die Ermittlung der Modellkomplexität, die für die verschiedenen Stoffgruppen zur frühzeitigen Erkennung von inhalationstoxikologischen Effekten zwingend notwendig ist.
Die Klassifizierung von Nanomaterialien, Hilfs- und Arzneistoffen sowie atemwegssensibilisierenden Chemikalien hinsichtlich möglicher inhalationstoxikologischer Effekte stellt einen immer wichtigeren Aspekt im Rahmen einer Sicherheitsbewertung dar. Bisher wird die Sicherheitsevaluierung von Nanomaterialien sowie Hilfs- und Arzneistoffen von in-vivo Verfahren abgeleitet. Zur Erkennung potenzieller Inhalationsallergene werden heute aufgrund der Nichtverfügbarkeit eines spezifischen in-vivo Verfahrens unterschiedliche Tierversuche durchgeführt. Bisherige Anstrengungen zur Entwicklung von Alternativverfahren (3R Prinzip) haben noch keine zufriedenstellenden Verfahren geliefert. Gelingt es, prädiktive Marker und Methoden für die gewählten Stoffgruppen zu finden, wird dies die Zahl der in-vivo Untersuchungen zukünftig reduzieren. Für die betrachteten Stoffgruppen kann der Nachweis einer Entzündungsreaktion und Beeinträchtigung der Epithelbarriere im Alveolarbereich als Indiz für eine Deregulation der Makrophagenaktivierungskaskade mit möglicher systemischer Verfügbarkeit betrachtet werden, was beispielsweise zur Aufnahme durch dendritische Zellen und nachfolgend einer Aktivierung des Immunsystems führt. Im Rahmen von AeroSafe soll eine möglichst einfache Teststrategie für die verschiedenen Stoffgruppen entwickelt werden. Hierfür werden anhand der Evaluierung von fast 30 Stoffen sowohl bekannte Marker als auch neu identifizierte Marker auf ihre in-vivo Aussagekraft und Nutzbarkeit in einer in-chemico/in-vitro Teststrategie untersucht. Konkret werden in AeroSafe neben einem in-chemico Verfahren (P4), 1-Zellsysteme und Co-Kulturmodelle (P1+2) mit steigender Komplexität entwickelt und analysiert (P1-4). Diese Vorgehensweise erlaubt uns die Ermittlung der Modellkomplexität, die für die verschiedenen Stoffgruppen zur frühzeitigen Erkennung von inhalationstoxikologischen Effekten zwingend notwendig ist.
Nanomaterialien haben im Vergleich zu denselben Materialien ohne Eigenschaften im Nanobereich einzigartige Eigenschaften. Daher können sich die physikalisch-chemischen, toxikologischen und ökotoxikologischen Eigenschaften von Nanomaterialien von den Eigenschaften derselben Stoffe in Bulkform oder von grösseren Partikeln wesentlich unterscheiden. Als Folge der unterschiedlichen intrinsischen Eigenschaften können sich Nanomaterialien auch in der Umwelt anders verhalten als Stoffe in Bulkform oder grössere Partikel. Mit den Forschungsarbeiten in diesem Projekt sollen Kenntnislücken über spezifische Eigenschaften von synthetischen Nanomaterialien sowie des Umweltverhaltens geschlossen werden. Projektziele: Kenntnislücken über physikalisch-chemische und ökotoxikologische Eigenschaften von synthetischen Nanomaterialien schliessen. Kenntnislücken über das Umweltverhalten von synthetischen Nanomaterialien schliessen.
Aufnahme, Translokation, und Schicksal von NM'n in biologischer Umgebung sollen auf der Ebene von Zellen, Geweben und Organen in Abhängigkeit von den physikochemischen Eigenschaften ihrer Oberfläche untersucht und mit der NM-induzierten physiologischen Antwort korreliert werden. Der Weg der NM'n deren Aggregation, Abbau, die Wechselwirkung mit Biomolekülen, die Ausbildung einer Korona aus Biomolekülen und deren Dynamik sollen sowohl extrazellulär als auch innerhalb der Zelle in vivo und ex vivo untersucht werden. Im Rahmen des Vorhabens werden NM'n verschiedener Natur hergestellt. Ihre Oberfläche wird vielfältig modifiziert und methodenangepasst markiert, um Mechanismen der Nanotoxizität auf Basis der Eigenschaften der Nanomaterialien aufzuklären. Translokation und Schicksal der NM'n in vitro und in vivo werden ihren Eigenschaften und ihrer Wechselwirkung mit Biomolekülen in extra- und intrazellulärer Umgebung zugeordnet. Diese Korrelation wird in Bezug auf die biologische Wirkung interpretiert und mittels in silico Methoden modelliert. Die einzigartige Kombination moderner raum- und zeitaufgelöster bildgebender und dosimetrischer Verfahren eröffnet neue Möglichkeiten, die Translokation und das Schicksal von chemisch unterschiedlichen NM'n, wie Metallen, Metalloxiden, polymeren Partikeln, Graphene und Hybrid NM'n mit gezielt veränderten Oberflächeneigenschaften auf Organismus-, Gewebe- und Zellebene nachzuverfolgen sowie auch die Organbeladung und intrazelluläre Konzentration der Nanopartikeln in vitro und in vivo zu quantifizieren. Zu den Verfahren, die im Rahmen des Vorhabens angewendet werden, gehören: Mikro RBS, Mikro PIXE, Mikro STIM und CRM/Mikro SERS in Deutschland sowie PET, SPET, CT und MRI in Spanien. Die gewonnenen Ergebnisse aus den in in silico, in vitro und in vivo Untersuchungen werden genutzt, um aus den Eigenschaften der Partikel prädiktiv deren toxisches Potential ableiten zu können und Strategien für ein sicheres Design von NM'n zu entwickeln.
Der Schwerpunkt der durchgeführten Literaturauswertungen lag auf der Analyse der Aussagekraft von In-vitro-Gentoxizitätstests in Relation zur Karzinogenität atembarer faserförmiger und granulärer Stäube gemäß Epidemiologie und Langzeit-Tierversuchen. Zur Interpretation der Befunde waren auch einige sonstige Daten zur Toxizität der Stoffe zu berücksichtigen. Die Auswertung der In-vivo-Daten legte es nahe, die Stäube in drei Potenzklassen der karzinogenen Wirkungsstärke einzuteilen. Für nahezu alle Staubarten (z. B. Dieselruß, SiO2 kristallin und amorph, TiO2fein und ultrafein, Industrieruß fein und ultrafein, Eisenoxid fein und ultrafein), die in In-vitro-Gentoxizitätstests an Säugetierzellen untersucht wurden, waren in manchen Tests dabei auch positive Ergebnisse ('Effekte') festzustellen. Insgesamt lag der Anteil positiver Befunde unter den In-vitro-Tests bei etwas mehr als der Hälfte. Für faserförmige Stäube wurden am konsistentesten positive Befunde erhalten (zirka 70 Prozent). Jedoch ist über alle Stäube und Studien hinweg keine klare Korrelation der Wahrscheinlichkeit positiver In-vitro-Befunde mit den In-vivo-Potenzklassen zu finden. Die Auswertung von 179 Datensätzen zu 'GBS, Nanomaterialien und sonstige Stäube' zeigt eher einen statistischen Zusammenhang mit der Art (öffentlich/privat) des Auftraggebers oder Labors als mit chemisch-physikalischen Partikeleigenschaften. Die Beurteilung von Sensitivität und Spezifität der In-vitro-Methoden hängt stark davon ab, wie man die In-vivo-Daten bewertet bzw. auf welche Referenzinformation man sich bezieht. Nahezu alle betrachteten Staubarten haben sich in mindestens einem In-vivo-Testsystem als karzinogen gezeigt, sofern sie untersucht wurden. Legt man diese Befunde als valide - d. h. als Referenz 'in Wahrheit positiv' - zugrunde, dann entspricht der Anteil von rund 60 Prozent positiven Ergebnissen innerhalb aller ausgewerteten In-vitro-Tests annähernd der 'Sensitivität' der In-vitro-Methoden; das heißt, die Sensitivität liegt dann bei ungefähr 60 Prozent (im Durchschnitt aller Testmodelle und Stoffarten). Die Spezifität lässt sich nicht sinnvoll ermitteln, weil keine geeigneten In-vivo-Daten vorliegen, welche eine krebserzeugende Wirkung hinreichend sicher ausschließen. Für fast alle untersuchten Staubarten gibt es jedoch in der Literatur Zweifel an der Relevanz der vorhandenen In-vivo-Informationen für heutige Arbeitsplatzbedingungen. Solche Zweifel werden, z. B. wegen eines so genannten Overloads, für (Nano-)Materialien vom GBS-Typ besonders verbreitet geäußert. Zumindest im Sinne einer möglichen Wirkungsschwelle sind solche Zweifel aber auch für grundsätzlich als krebserzeugend anerkannte Stoffe wie Nickelverbindungen, Quarz, Dieselruß und Chrysotilasbest veröffentlicht. Vor diesem Hintergrund werden im vorliegenden Bericht die Bedeutung statistischer Signifikanz sowie Vorschläge für weiterführende Versuche diskutiert. In Anbetracht der Datenlage und der Schwere einer Krebserkrankung ist es ver
Objective: The present proposal aims at the development of innovative multidisciplinary sets of tests and indicators for toxicological profiling of nanoparticles (NPs) as well as unravelling the correlation between the physicochemical characteristics of NPs and their toxic potential on various organs of the human body. For a comprehensive understanding of the complex data to be obtained on toxicology of NPs, based on in-vitro and ex-vivo studies, we will employ conventional toxicology combined with the methodologies of toxicogenomics, metabonomics, Knowledge Discovery from Data (KDD) and Data Mining (DM). This research program is focused towards understanding the relation of size and surface chemistry on the deposition, uptake, translocation, and toxicity of a few s elected industrially important NPs as well as novel synthesized NPs, whose size and surface chemistry will be methodically modified. Since it was shown that the penetration of NPs into the human body proceeds principally through inhalation or orally, whereas penetration through healthy skin is restricted, we have chosen lung and intestine as the primary interacting tissues/organs with NPs, while liver, kidney and the immunological system have been selected to be the secondary major sites of interaction, following the penetration of NPs into the blood circulation. The interaction of the NPs with these different target organs will be studied by making use of alternative methods to animal experimentation by employing in-vitro cell systems as well as ex-vivo studies based on precision-cut slices of lung, liver and kidney. The present proposal addresses the needs of the European society for assessing the risk of occupational and general population exposure to industrially manufactured NPs. It will generate new knowledge on potential health risk or the absence of it, providing objective arguments for recommendations and regulations.
Durch die steigende Nachfrage nach modernen Kunststoffwerkstoffen mit besonderen Eigenschaften werden heute immer häufiger Nanopartikel eingearbeitet. So können diese als Nanocomposite bezeichneten Materialien mit Eigenschaften wie beispielsweise einer speziellen Farbe, einer hohen Festigkeit oder einer antibakteriellen Wirkung ausgestattet werden. Beim Recycling dieser Kunststoffe werden diese in einem ersten Schritt zerkleinert, wobei häufig sehr feine Kunststoff-Stäube entstehen. Diese Stäube bestehen aus kleinen Kunststoffteilchen von wenigen Mikrometern, deren Größe vergleichbar mit menschlichen Zellen ist. Die kleinen Kunststoff-Teilchen können an den Bruchstellen die eingearbeiteten Nanopartikel zeigen. Daher stellt sich die Frage, welche Auswirkungen die exponierten Nanopartikel auf Mensch und Umwelt haben. Das Projekt ProCycle untersucht eine mögliche Schadwirkung von frei zugänglichen Nanopartikeln an den erzeugten Bruchstellen des Kunststoffes auf menschliche und tierische Zellen und stellt sich demnach die Frage, ob von diesen Stäuben besondere Gefahren beispielsweise beim Einatmen ausgehen. Dazu wird der Zerkleinerungsschritt, der vor jedem Recycling von derartigen Kunststoffen steht, nachgebildet und die entstehenden feinen Stäube charakterisiert. Für die Bewertung der Auswirkungen solcher Stäube auf menschliche Zellen wird in dem Projekt ein besonderes Verfahren entwickelt, um Effekte auf die menschliche Lungengewebe zu simulieren. Dazu wird eine Technik eingesetzt, mit der menschliche Zellen und Gewebe wie in der Lunge mit staubbelasteter Luft angeströmt werden können. Danach werden mögliche toxische und entzündliche Reaktionen auf den menschlichen Körper durch Experimente und Messverfahren erforscht. Ferner werden Auswirkungen auf die Genomstabilität untersucht; Veränderungen gelten als ein Indiz für die mögliche Entstehung von Krebs. Um die Auswirkung dieser Staubteilchen auf die Umwelt beurteilen zu können, werden diese mit im Wasser lebenden Mikroorganismen, die am Anfang der Nahrungskette der im Wasser lebenden Tiere stehen, untersucht. Auch hierfür werden spezielle Verfahren entwickelt, um die Aufnahme und Auswirkung dieser Staubteilchen auf wässrige Ökosysteme beurteilen zu können. Im Anschluss an die Untersuchungen werden Empfehlungen und Messmethoden stehen, die eine Einordnung von Nanocompositen bezüglich ihrer Wirkung auf Mensch und Umwelt ermöglichen und bei zukünftig nötigen Zulassungsverfahren solcher Werkstoffe eine zuverlässige Einstufung hinsichtlich ihres Gefahrenpotenzials auf Mensch und Umwelt speziell beim Recycling treffen zu können. Dies kann bereits bei der Entwicklung und Herstellung dieser Werkstoffe einen wichtigen Beitrag zur Gefährdungsminimierung leisten.
Derzeit wird zur Ermittlung der chronischen Inhalationstoxizität von nano-Cerdioxid (CeO2) eine Langzeitstudie an über 600 Ratten durchgeführt, die unter der Schirmherrschaft des BMUB als Kooperationsprojekt zwischen der BASF und den Bundesoberbehörden BAuA, BfR und UBA konzipiert ist. Ein besonderer Fokus liegt dabei auf der Untersuchung von Wirkungen im umweltrelevanten Niedrigdosisbereich dieser Substanz, die als UV-Absorber in Lacken und Plastik, als Polier- und Schleifmittel in der Halbleitertechnik und als Kraftstoffadditiv eingesetzt wird. Die Studie ist weltweit einzigartig, sowohl hinsichtlich der Konzentrationen im Niedrigdosisbereich als auch hinsichtlich der langen Expositionsdauer. Nach Vorversuchen zur Ermittlung der Konzentration im Überladungsbereich wurden Konzentrationen von 0,1; 0,3; 1 und 3 mg/m3 ausgewählt und eine maximal 24-monatige Exposition mit 6-monatiger Nachbeobachtung festgelegt. Histologische Befunde an Lungen von Ratten, die 12 Monate exponiert wurden, lassen erwarten, dass nach Exposition über 24 Monate auch in der niedrigsten Dosisgruppe adverse Effekte an Lungen/Lungen-assoziierten Lymphknoten auftreten werden (FuE 3712 61 206, Abschlussbericht Ende 2017). Wirkungen auf weitere Organe werden bisher nicht untersucht. Es soll deshalb ein Folgevorhaben zu dem FuE 3712 61 206 vergeben werden, bei dem 1. die Targetorgane Nasenhöhle und Kehlkopf (Nanopartikel konnten dort nachgewiesen werden) ausgewählter Dosisgruppen nach 12 Monaten und aller Dosisgruppen nach 24 und 30 Monaten Exposition histologisch untersucht werden. 2. sollen alle restlichen Organe der Kontroll- und Hoch-dosisgruppe sowie in Abstimmung mit der BAuA ausgewählte Organe der übrigen Dosisgruppen nach 24 und 30 Monaten untersucht werden. Die endgültige Festlegung des Untersuchungsmaterials soll nach Anhörung des Beraterkreises zum FuE 3712 61 206 erfolgen.
| Organisation | Count |
|---|---|
| Bund | 36 |
| Europa | 13 |
| Land | 1 |
| Wissenschaft | 5 |
| Type | Count |
|---|---|
| Förderprogramm | 36 |
| License | Count |
|---|---|
| Offen | 36 |
| Language | Count |
|---|---|
| Deutsch | 18 |
| Englisch | 22 |
| Resource type | Count |
|---|---|
| Keine | 17 |
| Webseite | 19 |
| Topic | Count |
|---|---|
| Boden | 21 |
| Lebewesen und Lebensräume | 36 |
| Luft | 31 |
| Mensch und Umwelt | 36 |
| Wasser | 22 |
| Weitere | 36 |