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Belastung der Nahrungskette Schlachtvieh-Menschen durch anabol wirkende Substanzen

Im Institut fuer Chemie soll der Einsatz bekannter Analysenmethoden (GC/MS, Kapillarchromatographie, hochaufloes. DC, HPLC, IR, NMR, UV) und die Entwicklung spezieller Analysenverfahren: 1. genaue Auskunft ueber Art der verwendeten Anabolika, ihren Verbleib und ihre Verweilzeit in tierischen Koerpern Anabolika. 3. Stoffwechseluntersuchungen bei Anabolikagaben, um ueber dessen Kentnisse z.B. ueber ein vermehrt ausgeschiedenes Produkt den Nachweis der Anabolika fuehren zu koennen. Wirkungsaufklaerung. 4. Entwicklung einer analytischen Screeningmethode auf anabole Futtermittelzusaetze (auf 1, 2 und 3 beruhend) und ihre Praxiserprobung.

Entwicklung von monoklonalen Antikoerpern zum Nachweis von Regenbogenforellen Vitellogenin

Vitellogenin ist bei oviparen Vertebraten und sehr vielen Invertebraten die Vorstufe der Dotterproteine. Es kommt in weiblichen Tieren in ihrer reproduktiven Phase in sehr hohen Konzentrationen vor. In Maennchen fehlt es dagegen fast gaenzlich. Die Vitellogeninsynthese erfolgt in der Leber unter der Kontrolle von Oestrogenen. Vitellogenin wird schliesslich von der Leber ueber den Blutkreislauf in das Ovar transportiert, wo es in den Oocyten in die entsprechenden Dotterproteine Lipovitellin und Phosvitin gespalten wird. Durch exogen appliziertes Oestrogen laesst sich auch in maennlichen Organismen eine nennenswerte Vitellogeninsynthese beobachten (mg/mL-Bereich). Der Vitellogeningehalt im Plasma maennlicher Organismen kann daher zum Biomonitoring von oestrogen wirksamen Verbindungen in der Umwelt genutzt werden. Mit Hilfe der Hybridomatechnologie wurden Antikoerper gegen Vitellogenin der Regenbogenforelle hergestellt. Die Antikoerper zeichnen sich durch ihre Nachweisgrenze von 250 myg/L Vitellogenin und ihre hohe Selektivitaet aus. Die Technologie rekombinanter Antikoerper soll es in Zukunft ermoeglichen, massgeschneiderte Antikoerper gegen Vitellogenin anderer Spezies auf sehr schnelle und kosteneffektive Weise zu erhalten.

Determinanten der Krebsbildung bei Xiphophorus: II. Modelle, die die inhaerenten Potenzen zur Krebsbildung 'spontan' oder nach Provokation durch Initiatoren oder Promotoren der Umwelt freigeben

Individuen aus Wildpopulationen von Xiphophorus (Freiland oder Labor) sind insuszeptibel fuer Krebsbildung. Dagegen sind Individuen aus panmiktischen Bastardpopulationen zu etwa 5 Prozent suszeptibel und bilden Retikulosarkome, Lymphosarkome, Leiomyosarkome, Rhabdomyosarkome, Fibrosarkome, intestinale Fibrome, Karzinome (Gallenblase, Niere, Leber, Pankreas, Schilddruese), Schuppenzellkarzinome, Papillome, Neuroblastome, Retinoblastome, Ganglioneurome, Neurilemmome, Melanome. Manche Populationsbastarde bilden die Tumoren 'spontan', andere nach Behandlung mit mutagenen Agenzien (Initiatoren), wiederum andere nach Behandlung mit zelldifferenzierenden Agenzien (Promotoren). Das xiphophorine Genom enthaelt also Krebsdeterminanten, auch dann, wenn keine Tumoren auftreten. Sie geben sich meist als Entwicklungsgene zu erkennen, repraesentieren Grundelemente der metazoischen Organisation, und sind als solche in der Evolution konservativ. Sie werden von flexiblen Systemen von Kontrollelementen reguliert, die nach Darwinistischen Prinzipien populationsspezifisch divers evoluiert sind. Folgende Test-Modelle fuer Melanombildung zeigen dies: a) Durch Introgressionsstrategien transferierten wir einzelne genetisch definierte Entwicklungsgene aus Wildpopulationen in Genome anderer Wildpopulationen, die ihre eigenen Entwicklungsgene durch anders organisierte Kontrollelemente regulieren. Nach Ersatz entscheidender Kontrollelemente des betreffenden Entwicklungsgens durch unbrauchbare fremde Kontrollelemente, entstehen 'spontan'Tumoren (S-Modell). b) Die gemeinsame Introgression einer Tumordeterminanten und ein mit ihr gekoppeltes Kontrollelement (Suppressorgen) in das fremde Genom garantiert primaer Tumorfreiheit; doch kann Tumorbildung bei bis zu 40Prozent der Tiere durch Initiatoren (somatische Mutation des Suppressorgens) provoziert werden (I-Modell). Promotoren sind beim I-Modell wirkungslos. c) Auch die Introgression einer Krebsdeterminanten zusammen mit einem die Stammzelldifferenzierung retardierenden Kontrollelement (ein onkostatisches Gen) garantiert Tumorfreiheit; doch durchbrechen schon geringe Dosen von Tumorpromotoren die Retardation der Zelldifferenzierung bei bis zu 100 Prozent der Tiere, die nun alle Tumoren bilden. Waehrend der Berichtszeit sind rund 100 karzinogen-verdaechtige Agenzien an rund 7000 Tieren am I- und P-Modell geprueft worden. Die meisten karzinogenen Agenzien erwiesen sich als Tumorpromotoren. Der Befund, dass die staerksten Promotoren, z.B. Androgene (Testosteron, Methyltestosteron, Trenbolon), Oestrogene (Ethinylestradiol, Diethylstilbestrol), das Antioestrogen Tamoxifen, sowie Vitamin-A-Saeure an tumortragenden Tieren Tumorregressionen provozieren, fordert zu weiteren Studien auf.

Impact of Intrafollicular Sulfated Steroids on Follicular Cells and the Oocyte's Developmental Capacity in Cattle

Steroid hormones are essential in orchestrating oocyte maturation, i.e. estrogens of follicular origin support the development of the female gamete and fertilization. In this project the concentration of free and conjugated estrogens during follicular development will be analysed and compared to local concentrations in the developing follicle. Cattle are suitable animal models because of the accessibility and suitability for frequent examination and sampling. Furthermore, it has been useful for understanding several features of human reproduction including follicular dynamics, the fate of the emerging follicles is orchestrated mainly by gonadotropins and steroid hormones in a similar manner. Ovarian SULT1E1 participates locally in the regulation of follicular estrogen activity. The ESTcatalysed down-regulation of estrogen activity enables normal ovulation. Conversely, sulfoconjugated estrogens may also be precursors of the production of free estrogens depending on estrogen sulfatase (StS) acitivity. In mammals, follicular luteinisation/ovulation is triggered by a surge in LH and is characterised by numerous physical and biochemical changes, including the decreased production of estradiol (E2). This loss in E2 biosynthetic capacity has been explained by a marked decrease in the expression of key steroidogenic enzymes involved in the follicular production of active estrogens. However, little is known about the regulation of enzymes/proteins responsible for the inactivation and elimination of estrogens, as mediated for example by EST during this period.

Maßgeschneiderte Inhaltsstoffe 2: Zellfreie Synthese von pilzlichen Biokatalysatoren für die Herstellung oxyfunktionalisierter, biobasierter Inhaltsstoffe, Teilprojekt E

Steroidhormone in Gewässern nachgewiesen

<p>In aktuellen Untersuchungen im Auftrag des Umweltbundesamtes wurde eine Vielzahl von Steroidhormonen aus Medikamenten in Kläranalgenabläufen und Gewässern nachgewiesen. Der Fokus lag auf den bisher weniger untersuchten Hormongruppen der Glukokortikoide und Progestagene. Diese Steroidhormone können endokrin wirken und schon in geringen Mengen zum Beispiel Fischpopulationen beeinflussen.</p><p>Die Datenlage über das Vorkommen und das Verhalten von Steroidhormonen in der Umwelt ist sehr lückenhaft.</p><p>Im Forschungsvorhaben „Methodenentwicklung für den Nachweis von Arzneimitteln in Umweltproben“ (FKZ 3715 67 413) wurden Kläranlagenabläufe und Gewässerproben auf deren Vorkommen untersucht. Dazu wurde ein gezieltes, sehr empfindliches Nachweisverfahren für die simultane Bestimmung von Mineralocorticoiden, Glukokortikoiden und Progestagenen in wässrigen Proben genutzt, das im Rahmen eines <a href="https://www.umweltbundesamt.de/publikationen/method-development-for-analysis-of-pharmaceuticals">früheren Forschungsprojektes</a> entwickelt wurde.</p><p>In allen beprobten Kläranlagenabläufen wurden Rückstände der 60 untersuchten Steroidhormonen gefunden. Mehr als die Hälfte der untersuchten Steroidhormone wurde in mindestens einer der Proben der untersuchten Gewässer nachgewiesen. Dabei lagen die gemessenen Konzentrationen im Bereich der Wirkschwellen für die Fortpflanzung von Fischen.</p><p><strong>Verhalten von Steroidhormonen in der Umwelt</strong></p><p>Neben den Wirkschwellen wurden im Labor die Stabilität und die Abbauwege mit Hilfe von Abbaustudien untersucht. Diese Studien ermöglichen eine Vergleichbarkeit der Transformationsprozesse unter standardisierten aeroben Bedingungen. Viele der dabei neu identifizierten ⁠<a href="https://www.umweltbundesamt.de/service/glossar/t?tag=Transformationsprodukte#alphabar">Transformationsprodukte</a>⁠ der betrachteten Steroidhormone sind nicht biologisch abbaubar, können sich dadurch in der Umwelt anreichern und langfristig auf Organismen wirken. Manche dieser Transformationsprodukte konnten im Kläranlagenablauf und in Oberflächengewässern nachgewiesen werden.</p><p>Die Nachweise der Gewässerbelastung durch Steroidhormone rückt die Empfehlung eines landesweiten Monitorings dieser bisher nicht berücksichtigten Hormongruppen neben Estrogenen in den Fokus. Die Abbauversuche und die Charakterisierung der möglichen Abbaureaktionen unterstreichen die bisher unterschätzte Umweltrelevanz von Glukokortikoiden und Progestagenen.</p>

Steroidhormone der neuen Generation - Angepasste Bewertungsstrategien für den Umweltschutz

Für Tier- und Humanarzneimittel werden verstärkt synthetische Progestine und weitere Steroidhormone der neuen Generation (z.B. Corticosteroide, Cholsäure-Analoga) eingesetzt. Bei den z.T. hoch potenten Mechanismen dieser Stoffe versagen die Standardverfahren der Umweltbewertung, da diese Untersuchungen relevante Wirkungen auf Umweltorganismen oft nicht erfassen. Vergleiche mit anderen hormonell wirksamen Stoffen (PPP, REACH) deuten auf eine eminent unterschätzte Umweltgefahr hin. Im Forschungsvorhaben soll die wissenschaftliche Grundlage für eine angepasste Umweltbewertung neuer synthetischer Steroidhormone erarbeitet werden. Initial ist mittels wissenschaftlicher Literaturrecherche herauszuarbeiten wie neue Endpunkte und Biomarker sowie modifizierte Testverfahren in eine optimierte Umweltbewertung integriert werden können. Ferner sollen verschiedene steroidale Wirkmechanismen hinsichtlich endokriner Effekte auf relevante Umweltorganismen geprüft werden. Basierend auf diesen Rechercheergebnissen sind langfristige Fisch- und Sedimentorganismentests mit ausgewählten Hormonen durchzuführen. Durch die Entwicklung einer angepassten Umweltbewertung für neue synthetische Steroidhormone werden Risiken für die Umwelt zielgerichtet erfasst und Risikominderungs- und Managementmaßnahmen (z.B. Ableitung von Umweltqualitätsnormen) werden adäquat adressiert. Diese können zielgerichtet in europäische Test- und Bewertungskonzepte integriert werden, um die Umwelt möglichst effektiv vor Steroidhormonen der neuen Generation zu schützen.

Einfluss eines rekombinanten humanen P450-Systems auf endogene Inhaltsstoffe in transformierten Pflanzen von Nicotiana tabacum L.

Pflanzliche P450-Enzyme besitzen sowohl Aufgaben im Primär- und Sekundärstoffwechsel der Pflanzen als auch in der Metabolisierung von Xenobiotika einschließlich Herbiziden. Da z.B. Mais eine natürliche Resistenz gegenüber dem Triazin-Herbizid Atrazin aufweist, konnten suszeptible Wildpflanzen, die bei Feldanbau neben den Kulturpflanzen aufkommen, durch Anwendung des Herbizids ohne Schädigung der Kulturpflanzen selektiv bekämpft werden (Herbizidselektivität). Kulturpflanzen wie z.B. Tabak und Kartoffel, die keine oder nur eine unzureichende natürliche Resistenz gegenüber einem bestimmten Herbizid besitzen, können durch Agrobacterium tumefaciens-vermittelte Transformation mit einem Säuger-P450-Isoenzym (z.B. CYP1A1 oder CYP1A2) Herbizid-resistent werden. Seit einigen Jahren gibt es in dieser Richtung Bestrebungen, P450-transgene Pflanzen herzustellen. Aufgrund der überlappenden, breiten Substratspezifität des jeweils eingebrachten Säuger-P450-Isoenzyms (Ratte, Mensch) wird in den transgenen Pflanzen meist eine multiple Resistenz gegen verschiedene Herbizide mit unterschiedlichen Strukturen und Wirkmechanismen beobachtet. Vor der Vermarktung von transgenen Pflanzen müssen diese in Feldversuchen getestet werden. Dabei wird die Verträglichkeit des Genproduktes, die Eigenschaften der modifizierten Pflanze, die Expressionsstabilität des eingebrachten Fremd-Gens und mögliche ökologische Auswirkungen untersucht. Zusätzlich sollte neben der Substratspezifität des fremden P450-Isoenzyms gegenüber Xenobiotika getestet werden, ob pflanzliche Sekundärmetaboliten als Substrate in Frage kommen. Außerdem sind mögliche Einflüsse auf den normalen Stoffwechsel der Pflanzen von Interesse, die sich auf den Phänotyp der Pflanzen auswirken können. Z.B. wurde bei Cyp2c14-transformierten Tabak-Pflanzen (aus Kaninchen) eine verstärkte Seneszenz beschrieben, die sich in einem verringertem Chlorophyll-Gehalt, einem erhöhten Gehalt an Abbauprodukten der Lipid-Peroxidation und einem Abbauprodukt des Nornicotins und in einer Abnahme des Nicotin-Gehaltes äußerte. Außerdem wuchsen die Pflanzen langsamer und brauchten mehr Zeit zur Bewurzelung. Dies sind Anzeichen dafür, dass das Einbringen eines Fremd-P450-Gens in Tabak über die oxidative Veränderung der Membranlipide oder -sterole und damit über die Veränderung der Membranstruktur, durch einen hormonellen Eingriff durch Umsetzung eines Brassinosteroids oder die Unterdrückung endogener P450-Gene möglicherweise schwerwiegende metabolische Auswirkungen zur Folge haben kann. Vor diesem Hintergrund wurde untersucht, ob die Agrobakterien-vermittelte Transformation von Tabak mit der cDNA des humanen CYP1A2 Auswirkungen auf den endogenen Nicotin-Gehalt der Pflanzen zur Folge haben. CYP1A2 gehört dabei neben anderen Isoenzymen im Gegensatz zu den Hauptenzymen CYP2A6, CYP2B6 und CYP2D6 zu den Isoenzymen, die Nicotin nur bei hoher Substratkonzentration umsetzen. Nicotin besitzt dabei als natürliches Insektizid eine wichtige ökol u.s.w.

Belastung des Menschen durch Phyto- und Xenooestrogene am Beispiel von ausgewaehlten Substanzen

Xenooestrogene sind Fremdstoffe mit oestrogenen Wirkungen, Phytooestrogene sind pflanzliche Nahrungsinhaltsstoffe mit oestrogenem Potential. Ein Zusammenhang zwischen der Aufnahme von Xenooestrogenen und vielen Erkrankungen des Menschen wird diskutiert. Im Vorhaben sollen Daten zur Toxikokinetik sowie Affinitaeten fuer den Oestrogenrezeptor und dadurch ausgeloeste Anworten vergleichend fuer ein beispielhaft ausgewaehltes Xenooestrogen und ein Phytooestrogen im Menschen erarbeitet werden. Die noetigen Daten zur Toxikokinetik, Proteinbindung und Rezeptorbindung der ausgewaehlten Verbindungen und ihrer im Menschen gebildeten Metabolite werden experimentell bestimmt. Unter Einbeziehung von Daten zur Verteilung, Proteinbindung und Rezeptoraffinitaeten sollen die Ergebnisse in ein toxikokinetisches Modell integriert werden. Das zu erarbeitende Modell soll bei Beruecksichtigung stoffspezifischer Daten (Toxikokinetik, Rezeptorbindung von Ausgangsverbindung und Metaboliten, Verteilung) auch auf andere Stoffe und andere Belastungssituationen angewendet werden. Ebenso koennen unterschiedliche Stadien der Entwicklung des Menschen durch Beruecksichtigung von Koerpergewicht, Blutfluss zu Organen und metabolischer Kapazitaet integriert werden. Durch die erwarteten Ergebnisse ist ein Vergleich zwischen beiden Stoffgruppen und damit eine vergleichende Bewertung moeglicher Gesundheitsrisiken der Exposition des Menschen gegen Xeno- und Phytooestrogene moeglich.

Welchen Einfluss haben Umweltchemikalien durch endokrine Effekte auf die Reproduktion? - Amphibien als Indiaktor fuer Oekosysteme

Untersuchungen zur Wirkung verschiedener Umweltchemikalien (Octylphenol, Nonylphenol, PCB, DDT etc.) auf Xenooestrogene bei Amphibien (Xenopus laevis) auf der Ebene des Oestrogenrezeptors (Radiorezeptorassay), auf der Ebene der biologischen Wirksamkeit in Primaerzellkulturen (Vitellogenininduktion in Hepacyten) und auf der Ebene der Wirkung am intakten Tier (Untersuchungen zur Geschlechtsdifferenzierung bei der Kaulquappenentwicklung). Koennen Umweltchemikalien zur Verweiblichung fuehren? Untersuchungen zur Wirkung verschiedener Umweltchemikalien bzw. Wasserproben auf ihre oestrogene Potenz. Amphibien (Xenopuslavis) als Studienmodell: 1. Bindung an den Oestrogenrezeptor (Radiorezeptorassay). 2. biologische Wirkung in vitro (Induktion der Vitellogenin- bzw. Oestrogenrezeptor-mRNA in Hepatocyten-Primaerzellkulturen). 3. biologische Wirkung in vivo (Geschlechtsdifferenzierung bei der Kaulquappenentwicklung). Zusaetzlich: Etablierung eines Radiorezeptorassays zum Nachweis einer Bindung von Umweltchemikalien an den Androgenrezeptor (androgene-antiandrogene Wirkungen). Etablierung geeigneter Biomarker (Oestrogen-, Androgenrezeptor-, Vitellorgmin-, Retionol-Bindung-Protein -mRNA) in vitro und in vivo zum Nachweis oestrogener und antiandrogener Wirkungen von Umweltchmikalien.

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