Der intrazellulaere Parasit Theileria parva verursacht bei Rindern ein Lymphom. Der Mechanismus dieser Tumorinduktion wird studiert mit dem Ziel, neben grundlegenden Erkenntnissen der Krebsentstehung auch Methoden der Bekaempfung des East African Fevers zu gewinnen und zu entwickeln.
Epidemiologische Untersuchungen ergaben Hinweise auf eine krebsfoerdernde Wirkung magnetischer Wechselfelder (50 oder 60 Hertz) bei Menschen an entsprechend exponierten Arbeitsplaetzen bzw. im Wohnbereich (z.B. in der Naehe von Hochspannungsmasten). Die tierexperimentellen Untersuchungen des Projekts sollen klaeren, ob Magnetfeldexposition zu einem vermehrten Auftreten und/oder Wachstum von Brustkrebs fuehrt und welche Mechanismen daran beteiligt sind.
Im Institut fuer Medizin (IME) wurde ein 3-Compartmentmodell der Phagozytose eines 99m-Tc-markierten Testcolloids in v. Kupfferschen Sternzellen der Leber des Menschen entwickelt. Durch Compartmentanalyse koennen die entsprechenden Uebergangsraten sowie der Zeitverlauf der Phagozytose beim Menschen in vivo bestimmt werden. Es werden Patienten mit metastasierenden Tumoren und Erkrankungen, an denen das Immunsystem beteiligt ist, untersucht.
Seit unserer formalgenetischen Erstbeschreibung von Krebsdeterminanten arbeiten wir an deren molekularbiologischer Konkretisierung. In der Berichtszeit untersuchten wir die Expression xiphophoriner Onkogene (x-oncs) in erblichen xiphophorinen Melanomen, Neuroblastomen, Fibrosarkomen und Karzinomen, deren Boesartigkeit durch den homozygoten Verlust eines keimbahnvererbten onkostatischen Gens, Diff, und deren Gutartigkeit durch den hemizygoten Verbleib von Diff determiniert wird. Onkogentranskripte in gesunden Embryonen, Neugeborenen und Adultendienten als Standard: In gutartigen Neoplasien fanden wir im allgemeinen eine embryotypischex-onc-Expression. In boesartigen Tumorenherrscht meist Ueberexpression. Dies trifft zu fuer zwei von vier x-erbB-Genen, zwei von vier x-erbA-Genen, alle drei x-sis-, zwei x-pdgf-r-, drei x-src- ,drei x-ras-Transkripte sowie fuer die Transkripte zweier Retrotransposons. Das restliche der x-erbBGene, die beiden restlichenx-erbA, sowie x-myc sind bei gut- und boesartigen Tumoren gleichbleibend mittelstark exprimiert. Keiner der Tumoren, wohl aber deren Zellkulturen, zeigten x-myb-Expression. An der Bildung einer Neoplasie arbeiten demnach viele Onkogene, deren Aktivitaet koordiniert ist. Hiermit koordiniert ist der Inositoleinbau in Phoshoinositide, der hier als Mass fuer die Wachstumsregulation der Tumoren betrachtet wird. Als Koordinator tritt das zur x-erbB-Familie gehoerende Onkogen x-erbB hoch a auf, denn es ist die einzige hier bekannte Krebsdeterminante, die neben der komplexen Korrelation von Onkogenexpression und Malignitaetsgrad einen Erbgang zeigt (Nachweiseines v-erbB-homologen Fragments im Southern-blot), der sich mit dem der Suszeptibilitaet zur Tumorbildung deckt. x-erbB hoch a ist demnach der eigentlichen Tumorbildung vorgeschaltet; es verhaelt sich wie ein Kapellmeister, der dem Orchester vorsteht, aber auch mit seinem eigenen Instrument zum Konzert beitraegt. Zwei terminale Deletionen in der Keimbahn brachten weitere Hinweise auf die Koordinatorfunktion von x-erbB hoch a: Die eine verlor ein Gen fuer die Differenzierung von Pigmentzell-Vorlaeufern, behielt aber x-erB hoch a; die andere verlor beide Gene; ansonsten sind sie genetisch mit den Traegern erblich gut- und boesartiger Melanome identisch. Phaenotypisch sind sie gleich und bilden keine Melanome. Es zeigte sich, dass die in den Melanomen vorgefundene konzertierte Aktion von Expression und Ueberexpression der Determinanten der Krebsbildung incl. Inositollipid Turnover von x-erbB hoch a abhaengt, egal ob Tumoren gebildet werden oder nicht.
Individuen aus Wildpopulationen von Xiphophorus (Freiland oder Labor) sind insuszeptibel fuer Krebsbildung. Dagegen sind Individuen aus panmiktischen Bastardpopulationen zu etwa 5 Prozent suszeptibel und bilden Retikulosarkome, Lymphosarkome, Leiomyosarkome, Rhabdomyosarkome, Fibrosarkome, intestinale Fibrome, Karzinome (Gallenblase, Niere, Leber, Pankreas, Schilddruese), Schuppenzellkarzinome, Papillome, Neuroblastome, Retinoblastome, Ganglioneurome, Neurilemmome, Melanome. Manche Populationsbastarde bilden die Tumoren 'spontan', andere nach Behandlung mit mutagenen Agenzien (Initiatoren), wiederum andere nach Behandlung mit zelldifferenzierenden Agenzien (Promotoren). Das xiphophorine Genom enthaelt also Krebsdeterminanten, auch dann, wenn keine Tumoren auftreten. Sie geben sich meist als Entwicklungsgene zu erkennen, repraesentieren Grundelemente der metazoischen Organisation, und sind als solche in der Evolution konservativ. Sie werden von flexiblen Systemen von Kontrollelementen reguliert, die nach Darwinistischen Prinzipien populationsspezifisch divers evoluiert sind. Folgende Test-Modelle fuer Melanombildung zeigen dies: a) Durch Introgressionsstrategien transferierten wir einzelne genetisch definierte Entwicklungsgene aus Wildpopulationen in Genome anderer Wildpopulationen, die ihre eigenen Entwicklungsgene durch anders organisierte Kontrollelemente regulieren. Nach Ersatz entscheidender Kontrollelemente des betreffenden Entwicklungsgens durch unbrauchbare fremde Kontrollelemente, entstehen 'spontan'Tumoren (S-Modell). b) Die gemeinsame Introgression einer Tumordeterminanten und ein mit ihr gekoppeltes Kontrollelement (Suppressorgen) in das fremde Genom garantiert primaer Tumorfreiheit; doch kann Tumorbildung bei bis zu 40Prozent der Tiere durch Initiatoren (somatische Mutation des Suppressorgens) provoziert werden (I-Modell). Promotoren sind beim I-Modell wirkungslos. c) Auch die Introgression einer Krebsdeterminanten zusammen mit einem die Stammzelldifferenzierung retardierenden Kontrollelement (ein onkostatisches Gen) garantiert Tumorfreiheit; doch durchbrechen schon geringe Dosen von Tumorpromotoren die Retardation der Zelldifferenzierung bei bis zu 100 Prozent der Tiere, die nun alle Tumoren bilden. Waehrend der Berichtszeit sind rund 100 karzinogen-verdaechtige Agenzien an rund 7000 Tieren am I- und P-Modell geprueft worden. Die meisten karzinogenen Agenzien erwiesen sich als Tumorpromotoren. Der Befund, dass die staerksten Promotoren, z.B. Androgene (Testosteron, Methyltestosteron, Trenbolon), Oestrogene (Ethinylestradiol, Diethylstilbestrol), das Antioestrogen Tamoxifen, sowie Vitamin-A-Saeure an tumortragenden Tieren Tumorregressionen provozieren, fordert zu weiteren Studien auf.
Untersuchungen an epidemisch verbreiteten Fischtumoren (derzeit vor allem: Papillomatose des europaeischen Aals und Hauttumoren der nordpazifischen und nordatlantischen Plattfische) 1) Epidemiologie: Regionlae Befallsrate, saisonale Fluktuationen. 2) Pathologie: Histologie der Tumorgenese, Struktur und Wachstum der Geschwulste unter verschiedenen Umweltbedingungen. 3) Aetiologie: Beziehung zwischen Befallsrate und Gewaesserbelastung, Suche nach eventuellen beteiligten Viren, experimentelle Beeinflussung des Tumorwachstums, Versuche zur experimentellen Tumorgenese. 4) Therapie: Versuche zur Wachstumshemmung und Redifferenzierung der Tumoren mittels Stoffwechselinhibitoren/aktivatoren, Versuche zur selektiven Schaedigung des Tumorgewebes.
Das Gesamtziel des Vorhabens liegt in der Erforschung des Zusammenhangs zwischen einer genetischen Prädisposition und der Entstehung von Krebs im Kindesalter. Schwerpunkt von AP5 und AP6 ist es, zelluläre Untersuchungen mit molekularen Analysen zu komplementieren, um einen tieferen Einblick in die einer Tumorentstehung zugrunde liegenden molekulargenetischen Ursachen zu erlangen. Dabei wird untersucht, inwieweit sich Checkpoint- und Reparaturkapazität genetisch im Hinblick auf die Krebsentstehung vorbelasteter Personen von gesunden Personen unterscheidet. Genomische Analysen sollen Einblick in mögliche Ursachen der Krebsentstehung liefern. Die Arbeitsschritte (Rekrutierung der Probanden, Etablierung der Zelllinien, molekulare/zelluläre Untersuchungen) werden von verschiedenen Arbeitsgruppen durchgeführt, die eng verzahnt arbeiten. Schließlich sollen die Daten der verschiedenen Endpunkte korreliert und gemeinsam veröffentlicht werden. AP5: Im Rahmen des ISIMEP-Projekts wurden Zelllinien aus Biopsien von Patienten mit Zweittumor nach Ersttumor im Kindesalter und Zelllinien aus Biopsien von Patienten mit Ersttumor im Kindesalter ohne Zweittumor auf ihre Checkpoint- und Reparaturkapazität untersucht. Diese Untersuchungen werden nun an 20 neu etablierten, gematchten Kontrollzelllinien durchgeführt. Von allen 60 Zelllinien sollen molekulargenetsiche Analysen durchgeführt und evtl. vorliegende genomische Auffälligkeiten in Genen der DNA-Reparatur oder Zellzykluskontrolle mit dem zellulären Verhalten korreliert werden. Auffällige Zelllinien werden schließlich eingehenden Reparatur- und Zellzyklusstudien unterzogen. AP6: Die im Rahmen von AP2 rekrutierten ca. 300 Zelllinien aller drei Patientengruppen werden mit den bereits etablierten Screening-Verfahren auf ihr Zellzyklus- und Reparatur-Verhalten nach hohen und nach niedrigen Dosen untersucht. Die Daten werden statistisch ausgewertet und mit den epidemiologischen und genomischen Daten korreliert.
Die moderne Brustkrebstherapie zeichnet sich im Vergleich zu früheren Vorgehensweisen seit Ende der 1990er Jahre durch verbesserte Bestrahlungsplanung (die 3D-konformale Radiotherapie) und optimierte therapeutische Durchführung aus. Zur Beurteilung der kardialen Spätfolgen durch die heutige Radiotherapie besteht weiterer Forschungsbedarf. Im Rahmen einer abgeschlossenen Kohortenstudie (PASSOS-Herzstudie, BMBF FKz.: 02NUK026B) wurden ca. 12.000 ehemalige Brustkrebspatientinnen berücksichtigt, die zwischen 1998 und 2008 an den Universitätskliniken Mainz und Ulm (und 16 regionalen Ulmer Netzwerkkliniken) behandelt worden sind. In einem Mortalitäts-Follow up bis zum 31.12.2012 wurde der Vitalstatus und ggf. die Todesursache der ehemaligen Brustkrebspatientinnen recherchiert. Die Studienteilnehmerinnen wurden zu kardialen Erkrankungen und kardiovaskulären Risikofaktoren befragt. Dazu wurde ein Fragebogen eingesetzt. Die Auswertung der PASSOS-Daten zeigte keinen statistisch signifikanten Zusammenhang zwischen der Lateralität und dem kardialen Mortalitäts- oder Morbiditätsrisiko (Merzenich et al. 2017, Breast Cancer Research and Treatment, Wollschläger et al. 2017, Breast Cancer Research and Treatment). Methodische Einschränkungen der PASSOS-Herzstudie ergeben sich aus der kurzen Beobachtungszeit (durchschnittliches Follow-up ca. 7 Jahre) und einer im internationalen Vergleich kleinen Studienpopulation. Das ESKaRa-Verbundprojekt (BMBF, FKz.: 02NUK048) ist die Fortsetzung und Erweiterung der PASSOS-Herzstudie. Dabei nutzt ESKARA klinische Daten, die bereits für die Studienteilnehmerinnen der PASSOS-Kohorte erhoben worden sind: exakte Brustkrebsdiagnose und prognostische Faktoren (TNM-Status, Hormonstatus), Details der Brustkrebstherapie (Chemotherapie, Radiotherapie, Hormon- und Immuntherapie und kardiovaskuläre Komorbiditäten zum Zeitpunkt der Brustkrebsdiagnose). Darauf aufbauend wird ESKaRa ein zeitlich erweitertes Follow up zur Mortalität durchführen (Stichdatum: 30.6.2018) sowie eine erneute Fragebogenerhebung zur kardialen Morbidität. Neben den kardialen Spätfolgen wird ESKaRa den Endpunkt 'Zweittumore nach Brustkrebstherapie' betrachten (Abgleich mit Landeskrebsregistern). Schließlich wird mit optimierten dosimetrischen Ansätzen eine exakte, individuelle Charakterisierung der Strahlenexposition des Herzens im Rahmen einer eingebetteten Fall-Kontroll-Studie erfolgen. Für Patientinnen mit einem kardialen Ereignis ('Fälle'), das über das PASSOS Mortalitäts-Follow up oder über die PASSOS Fragebogenstudie ermittelt wurde, werden die individuellen Dosisdaten erhoben. Dies gilt auch für die zugehörigen Kontrollpersonen. Zwei Kontrollen werden jedem Fall direkt zugeordnet, indem sie zufällig aus der Gruppe gemachter Patientinnen gezogen werden, die zum Zeitpunkt des entsprechenden Ereignisses des zugehörigen Falls noch ohne dieses Ereignis waren. (Text gekürzt)
Die Tumorstammzell-Hypothese geht davon aus, dass maligne Tumore eine Population von sog. Krebsstammzellen (CSCs) enthalten, die für die Tumorentstehung verantwortlich sind und die Wahrscheinlichkeit beeinflussen, dass eine Krebserkrankung nach scheinbar erfolgreicher Behandlung zurückkehrt. CSCs sind besonders resistent gegenüber Radio- und Chemotherapie, im Gegensatz zu Tumorzellen ohne Stammzelleigenschaften. Die Mechanismen, die diese Stammzellen für die Tumorresistenz entwickeln sind unklar. Die Identifikation dieser Stammzellen ist unsicher, da geeignete Oberflächenmarker fehlen, um z.B. den Anteil dieser Stammzellen in verschiedenen Tumorarten abschätzen zu können. Ebenso fehlen Studien, die die biologische Wirksamkeit von verschiedenen Strahlenqualitäten (z.B. Röntgenstrahlung im Vgl. zu Schwerionenstrahlung) auf die Strahlenresistenz dieser Stammzellen bewerten und damit in Zukunft wirksamere Therapiemöglichkeiten gegenüber sehr aggressiven Hirntumoren wie z.B. dem Glioblastoma Multiforme eröffnen würden. Ziel dieses Vorhabens ist die Wirkung von Schwerionenstrahlung (im Vergleich zu Röntgenstrahlung) auf Tumorstammzellen z.B. Glioblastomstammzellen auf molekularer, zellulärer und Tumorgewebe-Ebene zu untersuchen. Dazu sollen verschiedene in vitro und in vivo Experimente mit humanen GSZ durchgeführt werden. Es soll untersucht werden, ob die Strahlenresistenz der GSZ gleichermaßen bei Photonen- und Schwerionenbestrahlung besteht und welche molekularen Mechanismen dieser Strahlenresistenz zu Grunde liegen.
| Organisation | Count |
|---|---|
| Bund | 107 |
| Europa | 5 |
| Land | 1 |
| Wissenschaft | 41 |
| Zivilgesellschaft | 1 |
| Type | Count |
|---|---|
| Förderprogramm | 107 |
| License | Count |
|---|---|
| Offen | 107 |
| Language | Count |
|---|---|
| Deutsch | 100 |
| Englisch | 15 |
| Resource type | Count |
|---|---|
| Keine | 86 |
| Webseite | 21 |
| Topic | Count |
|---|---|
| Boden | 48 |
| Lebewesen und Lebensräume | 104 |
| Luft | 49 |
| Mensch und Umwelt | 106 |
| Wasser | 46 |
| Weitere | 107 |