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Funktionelle Analyse von non-Resistenzfaktoren der pandemischen Extended-Spektrum Beta-Laktamase bildenden Escherichia coli-Sequenztypen ST131 und ST648

Im letzten Jahrzehnt nahm die Prävalenz Extended-Spektrum Beta-Laktamase (ESBL) (1)- bildender Escherichia coli in Human- und neuerdings auch Tiermedizin dramatisch zu. Phylogenetische Analysen mittels Multilokus-Sequenztypisierung belegen eine Assoziation dieser multiresistenten Bakterien mit bestimmten Sequenztypen (STs). Innerhalb dieser ESBL-STs existieren pandemische klonale Linien, die in unterschiedlichsten Habitaten auftreten. Sie werden in klinischen aber auch in Wildtier- und Umwelt-proben nachgewiesen, somit unabhängig von einem konstanten Antibiotika-Selektionsdruck. Die ESBL-Linien ST131 und ST648 zeigen eine für E. coli ungewöhnliche Kombination von Resistenz und Virulenz. Dies kann der entscheidende Faktor für die pandemische Ausbreitung dieser Sequenztypen sein. Im vorliegenden Antrag sollen die zugrundeliegenden Mechanismen dieses Phänomens anhand folgender Hypothesen aufgeklärt werden: Stämme der Linien ST131 und ST648 besitzen (i) eine erhöhte-Plasmidaufnahme-Aktivität; (ii) ein phylogenetisch determiniertes Kerngenom, dessen Interaktion mit dem Plasmidgenom in erhöhter Virulenz oder Virulenz-unabhängiger Adaptation an bestimmte Habitate resultiert; (iii) im Kern- bzw. akzessorischen Genom unabhängig vom aufgenommenen Plasmid definierte Metabolismus-/Virulenzfunktionen, die eine erweiterte Habitatfunktion bedingen. Die Veri- bzw. Falsifizierung der Hypothesen erfolgt zunächst auf Basis von in silico-Analysen der DNA-Sequenzen von Plasmiden und Genomen dieser pandemischen ESBL-STs. Mit Hilfe eines in vivo Screenings im natürlichen Habitat Vogeldarm werden Wildtypstämme der ESBL-STs ausgewählt bei denen anschließend Kandidatengene aus den Bereichen Metabolismus und Virulenz deletiert werden. Die Auswahl dieser Kandidatengene wiederum erfolgt auf Transkriptom- (RNA-Sequencing) und Phänotyp-Ebene (phänotypischer Makroarray) sowie basierend auf der Genomanalyse und den in vivo Screenings. Abschließend werden diese Gene auf ihre in vivo-Relevanz mittels Deletionsmutanten in demselben Hühner-Infektionsmodell funktionell analysiert.

Waessrige Kunststoffdispersionen

Ziel ist die Herstellung von waessrigen Kunststoffdispersionen fuer Anwendungen als Beschichtungen und Lacke sowie in der medizinischen Diagnostik. Durch das Vermeiden organischer Loesemittel werden die heutigen Anforderungen an Arbeitsschutz und Oekologie erfuellt. Eine Technikumsanlage zur Herstellung solcher Dispersionen mit Mess-, Steuer- und Regelungstechnik sowie eine Qualitaetskontrolle wird aufgebaut. Ergebnisse: Umweltfreundliche waessrige Kunststoffdispersionen fuer die verschiedensten Anwendungen wurden entwickelt. So wird eine in fluessiger Form aufgetragene waessrige Kunststoffdispersion als Abziehlack zum Schutz von empfindlichen Untergruenden angewandt. Durch Oberflaechenmodifizierung der Kunststoffpartikel ist es gelungen, eine waessrige Kunststoffdispersion mit besonders guter Haftung von Biomolekuelen zum Einsatz in Medizin und Biotechnologie zu entwickeln. Eine Technikumsanlage zur Herstellung von ca. 100 l Kunststoffdispersion mit Mess-, Steuer- und Regelungstechnik fuer eine automatisierte Fahrweise befindet sich im Aufbau. Zur Qualitaetssicherung werden Partikelgroessenverteilung mit Ultrazentrifuge, Zetapotential, Oberflaechenladungen, kritische Koagulationskonzentration und Oberflaechenspannung bestimmt sowie fuer spezielle Anwendungen die Kunststoffdispersionen ueber Serumaustausch mittels Dialyse aufgereinigt.

Molekulare Diagnostik und Epidemiologie von agronomisch relevanten Schadorganismen

Korrekte Identifikation von landwirtschaftlich relevanten Schädlingen und Krankheiten ist eine wesentliche Grundlage als Entscheidungsgrundlage für Quarantänemaßnahmen und für einen erfolgreichen und nachhaltigen Pflanzenschutz. Zusammen mit epidemiologischen Daten über Häufigkeit, Verteilung und Vorkommen von Arten und über agronomisch relevante Eigenschaften bilden diese Informationen die Basis für die Entwicklung robuster und zuverlässiger Pflanzenschutz-Strategien. 1. Molekulare Diagnostik: Quarantäne-Diagnostik wird im Rahmen der Pflanzenschutzverordung durchgeführt. Sie ist in der Regel dringend und bedarf oft der Entwicklung/Modifikation molekularer Methoden zur genetischen Identifikation von unbekannten Quarantäneorganismen, weshalb dieser Arbeit eine hohe Priorität eingeräumt werden muss. Die Entwicklung von molekularen Markern für spezifische Eigenschaften wie Pathogen- oder Pestizidresistenzen ist die Voraussetzung für epidemiologische Untersuchungen über deren Häufigkeit und Auftreten, für die Pflanzengenotypisierung zur Validierung des Nuklearstocks und für die markerunterstützte Selektion von Apfelsorten. 2. Molekulare Ökologie und Epidemiologie: Vergleichende genomische, populationsgenomische und transkriptomische Analysen von agronomisch relevanten Organismen dienen dazu, Fragen über die genetischen Grundlagen von spezifischen Anpassungen zu beantworten und eröffnen damit neue Möglichkeiten für den Pflanzenschutz. Informationen über populationsgenetische Parameter bilden die Basis zum Verständnis von Faktoren, die für die Verbreitung und Populationsgrößen verantwortlich sind. Epidemiologische Untersuchungen der Häufigkeit und Ausbreitung von agronomisch relevanten Eigenschaften (z.B. Resistenzen) bilden die Grundlage für die Formulierung von Pflanzenschutz-Strategien, die zum Beispiel neu auftretende Pestizidresistenzen bei Insekten berücksichtigen müssen. Die Analyse der Daten bedient sich einer Bioinformatik-Infrastruktur die ständig weiter entwickelt werden muss. Im Rahmen von zwei EU-FP7 Projekten werden genetische Barcodes für die Identifikation von Nematoden (QBOL) etabliert und praxistaugliche molekulare Diagnostik-Tests für NPPO's (Q-Detect) entwickelt.

Die Verwendung von induziertem Sputum zur Beurteilung entzuendlicher Atemwegserkrankungen

Eine Entzuendung der Atemwege ist der entscheidende pathophysiologische Mechanismus bei chronischen Atemwegserkrankungen wie Asthma bronchiale, chronischer Bronchitis oder Pneumokoniosen. Fuer die diagnostische Differenzierung und Kausalitaetsbeurteilung dieser bronchopulmonalen Erkrankungen, bei denen auch berufsbedingte Ausloeser eine bedeutende Rolle spielen koennen, ist neben konventionellen Funktionstests auch eine direkte Analyse von Entzuendungsparametern im Bronchialsekret erforderlich. Um nicht-invasiv (ermoeglicht Wiederholung in kuerzeren Zeitabstaenden bei gleichen Personen Atemwegssekret zu gewinnen kann die Methode des induzierten Sputums herangezogen werden. Dies ermoeglicht eine wiederholte Untersuchung in kurzen Abstaenden ohne wesentliche Belastung der Patienten. Durch Inhalation mit hypertoner NaCI wird Sputum gewonnen. Dieses wird mit der bisher verwendeten bronchoalveolaeren Lavage verglichen. In den mittels BAL und der Sputuminduktion gewonnenen Sekreten werden auf idente Art Zellzahl, Zelltypen in Prozent, Zytokine (IL-1, IL-2. INFgama, GM-CSF) und Mediatoren (Tryptase, ECP, LTD4, PGD2, Neutrophile-Elastase) bestimmt und in Bezug auf die zwei Gewinnungsmethoden verglichen. Es werden 3 Gruppen von Probanden untersucht: 8 Personen als Kontrollgruppe, 8 Patienten mit chronischer Bronchitis und 8 Patienten mit mittelgradigem bronchialen Asthma. B. Vergleich immunologischer Parameter im Sputum vor und nach einer spezifischen Bronchoprovokation mit Berufsallergenen. Als Kontrollgruppen werden jeweils 5 Normalprobanden und 5 Personen mit berufsbedingtem Asthma bronchiale untersucht. 2 Stunden vor und 12 Stunden nach der Allergenprovokation wird eine Sputuminduktion durchgefuehrt. Die Resultate der Sputumanalyse werden verglichen um die Effekte der spezifischen Provokation zu beurteilen. Mit der Standardisierung des vereinfachten Verfahrens zur Gewinnung der Atemwegssekrete stuende der Arbeitsmedizin ein breit einsetzbares Instrument zur diagnostischen Differenzierung und Kausalitaetsbeurteilung berufsbedingter bronchopulmonaler Erkrankungen zur Verfuegung.

ThoR: Thermographisch-optisches Inspektionssystem zur autonomen Prüfung der inneren Strukturen von Rotorblättern, Teilvorhaben: Erforschung neuer Ansätze der Mensch-Technik-Interaktion zur Verbesserung von Arbeits- und Prozesssicherheit bei der Inspektion von Rotorblättern

Im Projekt 'ThoR' sollen Lösungsansätze zur thermographisch-optischen Inspektion von Rotorblattinnenräumen entwickelt werden, die eine automatisierte Lösung zur Erkennung von Strukturschwachpunkten/-fehlern bieten. Es besteht diverser industrieller Forschungsbedarf. Zielstellung des Projektes 'ThoR' ist es, einen Laborprototypen zu entwickeln, sodass eine prinzipielle Eignung des erarbeiteten Lösungsansatzes (Teile und das gesamte komplexe System) validiert werden kann. Der Fokus des Teilprojektes liegt auf der Erforschung neuer Ansätze der Mensch-Technik-Interaktion zur Verbesserung von Arbeits- und Prozesssicherheit bei der Inspektion von Rotorblättern. Das Projekt 'ThoR' ist aus dem Netzwerk 'InDiWa' hervorgegangen, ein ZIM-Kooperationsnetzwerk zur Realisierung von innovativen Entwicklungen zur zerstörungsfreien Inspektion, automatisierten Diagnostik und zustandsorientierten Wartung von Bauteilen aus Faser-Kunststoff-Verbund bei Windenergieanlagen. Das Projekt 'ThoR' wird auf den Vorerfahrungen der Antragsteller aufbauen und stellt eine sinnvolle Ergänzung zu anderen Entwicklungen des 'InDiWa'-Netzwerkes dar.

Konsequenzen sozialer Stressbelastung für die Immunabwehr: Modelluntersuchungen zum Absetzen von Ferkeln

In der Bewertung von Belastungssituationen in der Tierhaltung sind psychosoziale Faktoren bisher kaum berücksichtigt worden, können aber gerade bei landwirtschaftlichen Nutztieren, die in einem temporären Sozialgefüge leben, von besonderer Bedeutung hinsichtlich Krankheitsanfälligkeit und damit verbundener Leistungsdepression sein. Das Ziel des vorliegenden Forschungsprojektes besteht daher in Untersuchungen zu neuroendokrinen, immunologischen und verhaltensbiologischen Interaktionen nach psychosozialem Stress bei experimenteller Simulation des Absetzprozesses von Ferkeln und in Untersuchungen zur Beeinflussung dieser Regelkreise über sozialkommunikative Prozesse (-social support-). Des weiteren soll in in vitro Modellen die Regulation von Immunzellfunktionen durch Glucocorticoide und deren Einfluss auf die Leistungsfähigkeit des Immunsystems in Abhängigkeit von der Stressbelastung untersucht werden. Die Effekte des psychischen Stresses auf neuroendokrine und neuroimmunologische Regelmechanismen werden sowohl auf funktionaler Ebene als auch auf Ebene der Genexpression von relevanten Signalmolekülen dieser Interaktionen analysiert. Zur Einschätzung möglicher Auswirkungen der psychosozialen Komponente beim Absetzen auf die Infektanfälligkeit wird zusätzlich ein immunologischer Stressor (E. coli) eingesetzt und dabei auftretende gegenseitige Sensibilisierungen von neuroendokrinen und immunologischen Signalwegen untersucht. Es werden grundlegende Erkenntnisse in der Regulation von psychosozialem Stress beim Schwein bezüglich Krankheitsanfälligkeit und Leistungsbereitschaft erwartet.

Expression von Steroidrezeptoren und steroidogener Enzyme in der Rinderplazenta und deren Bedeutung für die terminale Differenzierung der Plazentome

In den Untersuchungen des Vorantrages wurden Progesteron- bzw. Östrogenrezeptoren (PR, ER) in den unmittelbaren feto-maternalen Kontaktstellen der Rinderplazenta, den Plazentomen, nachgewiesen. Hierdurch ergeben sich beim Rind erstmalig konkrete Hinweise auf eine Rolle der plazentaren Steroide als lokale Regulatoren von Wachstum und Differenzierung. Im Folgeantrag sollen zunächst die ER und PR der Plazentome als Grundlage für deren funktionelles Verständnis näher hinsichtlich des Vorkommens von Varianten bzw. Isoformen charakterisiert sowie eine Bestandsaufnahme der vorhandenen ER- bzw. PR-assoziierten Co-Aktivatoren und -Repressoren durchgeführt werden. Weiterhin soll die Expression ER- bzw. PR abhängiger Regulatoren mit Bedeutung für Wachstum und Differenzierung charakterisiert werden. Ein weiterer Schwerpunkt des Projektes sind die unmittelbaren präpartalen Vorgänge in den Rinderplazentomen. Wie u. a. in eigenen Vorarbeiten gezeigt wurde, finden dort in den letzten Graviditätstagen sowohl erhebliche Umstrukturierungen der Plazentomarchitektur als auch ausgeprägte Veränderungen endokriner Plazentafunktionen statt, deren Dynamik bisher kaum erfaßt wurde. Durch die beabsichtigten Untersuchungen sollen grundlegende Erkenntnisse über die Rolle der Plazentome als Quelle und Ziel parakriner Signale, über die Geburtsvorbereitungen der Plazenta sowie über die Geburtsinduktion beim Rind gewonnen werden.

Herstellung und Entwicklung von therapeutischen und diagnostischen Stoffen zur Behandlung von Krankheiten der Leber und des Gallentraktes

Das Projekt ist ein Gemeinschaftsvorhaben der Europaeischen Union im Rahmen von Biomed I. Es laeuft 1996 aus. Ein Folgeprojekt mit dem Titel 'Drug and Gene Targeting of Liver Disease' wurde fuer 1996 bis 1999 im Rahmen von Biomed II beantragt. Von 12 Arbeitsgruppen aus 6 europaeischen Laendern werden Medikamentenwirkungen auf die Leber untersucht. Unter anderen werden Medikamente zur Behandlung der Hypercholesterinaemie mit spezifischer Wirkung auf die Leber entwickelt, Ursachen und Mechanismen der medikamentenbedingten Cholestase untersucht und Grundlagen fuer ein Arzneistoff- und Gen-targeting von Lebererkrankungen erarbeitet.

Verbesserung der Labordiagnostik bei Untersuchungen von landwirtschaftlichen Nutztieren bzw. sonstigen Haus- und Wildtieren auf Erreger uebertragbarer Krankheiten der Tiere sowie auf Zoonoseerreger

Verbesserung der eingesetzten Methode zur Labordiagnostik und deren Einsatz im Rahmen von Flaechenuntersuchungen und Sanierungsprogrammen. Derzeitige Schwerpunkte: Europaeische Schweinepest, Aujeszkysche Krankheit, Paratuberkulose. Ergebnis: Beitrag zur erfolgreichen Bekaempfung des Schweinepestseuchengeschehens 1994/95 im Regierungsbezirk Weser-Ems; - erfolgreicher Abschluss der Basisuntersuchungen im Rahmen der Sanierung der Schweinebestaende von Aujeszkyscher Krankheit; - Verbesserung der Paratuberkulosediagnostik.

Glutamaterge interzelluläre Kommunikation in der Säugerepiphyse

Die Epiphyse ist das Endorgan des photoneuroendokrinen Systems und spielt mit seinem Hormon Melatonin für Reproduktionsrhythmen und saisonale Anpassungsvorgänge bei Säugetieren eine wichtige Rolle. Neuere Untersuchungen haben gezeigt, daß die endokrinen Pinealocyten der Epiphyse von Säugetieren kleine Vesikel enthalten, die synaptischen Vesikeln von Nervenzellen ähneln. Diese sogenannten synaptoiden Mikrovesikel haben offenbar eine sekretorische Funktion und sind als Bestandteil eines ausgedehnten parakrinen Kommunikationssystems innerhalb der Epiphyse aufzufassen. Aus den Mikrovesikeln freigesetzte Aminosäuren wie L-Glutamat dienen bei der Ratte nach dem derzeitigen Kenntnisstand als parakrine Botensubstanzen und hemmen über eine Aktivierung metabotroper Rezeptoren die Melatoninbiosynthese in benachbarten Pinealocyten. Die jetzt geplanten Arbeiten sollen in Zellkulturexperimenten zeigen, ob dieses erste Modell einer glutamatergen interzellulären Kommunikation außerhalb des Nervensystems auch bei Epiphysen anderer Säugetierspezies Gültigkeit besitzt. Um detaillierte Erkenntnisse über die Wirkmechanismen und Zielzellen der mikrovesikulären Botenstoffe zu gewinnen, sind außerdem weitere Untersuchungen zum Nachweis und zur genauen zellulären Lokalisation von metabotropen Aminosäurerezeptoren auf Protein- bzw. mRNA-Ebene vorgesehen.

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