Ausgangslage: Das Vorhaben soll dazu beitragen, den Lückenschluss zwischen Theorie (Risikoabschätzung bei der AZM-Zulassung) und Wirklichkeit (Vorkommen und Effekte in der Umwelt) herzustellen. Dazu sollen die in einer Vorstudie (Teil I) identifizierten Testsysteme und Organismen für das Biomonitoring von Arzneimitteln weiterentwickelt und praktisch überprüft werden. Für spezielle Wirkstoffe soll ein konkreter Methodenvorschlag erarbeitet werden. Methodik: Basierend auf der Vorstudie sollen 2-3 verschiedene Lösungsansätze als Fallbeispiele an unterschiedlichen Arzneimittelwirkstoffen experimentell überprüft werden. Bei diesen Fallbespielen soll versucht werden, (1) chemische Analytik in Wasser, Sediment und Biota und (2) Nachweisverfahren für toxische und endokrinen Potentiale und Wirkungen in Organismen (z.B. Fischen, aquatische Invertebraten) mit (3) vorhandenen Daten zu Effekten aus Laborstudien abzugleichen und so konkrete Aussagen zu einem möglichen Zusammenhang zwischen Exposition und Effekt herzustellen. Dabei sollen sowohl Labor- als auch Freilanduntersuchungen durchgeführt werden. Darauf aufbauend soll ein Vorschlag zur Etablierung von Biomonitoring-Methoden für diese Wirkstoffe bzw. Wirkstoffgruppen erstellt werden. Es soll außerdem diskutiert werden, wie diese Methoden in ein Monitoring-Gesamtkonzept im Rahmen der Zulassung von Human-und Tierarzneimittel integriert werden können.
In einer Literaturstudie mit dem Ziel, sensitive Organismen und organismische Endpunkte sowie geeignete in vitro-Testsysteme für ein Biomonitoring von Arzneimitteln zu identifizieren, wurde die bestehende Datenbank OEKOTOX um Wirkdaten für 90 Arzneimittel von hoher Priorität bis 2013 erweitert. Niedrigste Effektkonzentrationen wurden identifiziert und die jeweiligen Studien auf Reliabilität überprüft. Reliable MECmax/LOECmin-Werte größer als 0.1 wurden für Diclofenac bei mehr als 3 Organismengruppen und für Propranolol, Sulfamethoxazol, Bezafibrat, 17 alpha-Ethinlyestradiol, 17 beta-Estradiol und Oxytetrazyclin bei 2 Organismengruppen identifiziert. Als reliabel sensitivste Organismen erwiesen sich Danio rerio, Oncorhynchus mykiss, Oryzias latipes, Elliptio complanata und Potamopyrgus antipodarum. Der sensitivste Wirkendpunkt waren Verhaltensänderungen. Des Weiteren wurden der Wissensstand zu in vitro-Verfahren zum Nachweis von Arzneimittel-Effekten sowie Vor- und Nachteile dieser biochemischen und zellbasierten Assays recherchiert. Auf dieser Basis wird für ein künftiges Biomonitoring von Arzneimitteln empfohlen, Wirkstoffklassen-spezifische in vitro-Testsysteme für beta-Blocker und nichtsteroidale Analgetika zu entwickeln und deren Signale mit in vivo-Reaktionen o.g. sensitiver bzw. für deutsche Fließgewässer relevanter Organismen abzugleichen.
Ziel des Projektes ist es, ein Prüfsystem für neue 'Biologicals' zu schaffen. Dieses Prüfsystem kann den prädiktiven Wert insbesondere von Affenexperimenten für die Zulassung von 'first-in-human' Phase I-Studien vor Versuchsbeginn bestimmen. Darüber hinaus kann dieses System auch für die bislang meist in Mäusen durchgeführte immunologische Grundlagenforschung eingesetzt werden, um nicht von Speziesunterschieden verfälschte Konzepte für das humane Immunsystem zu entwickeln. Schließlich können sich Hinweise für prinzipielle Wirkunterschiede bestimmter Antikörpersubklassen im Primaten versus Menschen ergeben, so dass es wenig Sinn macht, solche Pharmaka zukünftig überhaupt in Affen zu testen. Der methodische Ansatz ist dabei so gewählt, dass durch die Kombination der Methoden (Live-Imaging, Zellisolation aus Schnittkulturen, MACS, FACS, ELISA, Gen-Array) völlig neue, im Tierexperiment nicht durchführbare Analysen möglich werden. Humane Tonsillenkulturen werden zunächst TGN1412, dann mit weiteren mAbs behandelt und die Effekte mittels ELISA anhand der Überstände, die sequentiell über mehrere Tage aus derselben Kultur gewonnen werden, analysiert. Als Kontrollsubstanz kommt das klinisch schon eingesetzte Muronomab zum Einsatz. Zusätzlich werden durchflußzytometrische Veränderungen der Expression von Oberflächenproteinen auf verschiedenen Leukozytenpopulationen dargestellt. Durch Arrays, von aus der Schnittkultur isolierten Zellen, werden Expressionveränderungen von Kandidatengenen untersucht, aber auch unerwartete Gene erfaßt, die dann alle durch qPCR validiert werden. Die Verwertung der angestrebten Innovation liegt in der Grundlagenforschung und Zulassung für die klinische Prüfung von Pharmaka. Aufgrund unserer bisherigen Erfahrung können wir davon ausgehen, dass sich unsere Methode wegen der dem Tierexperiment weit überlegenen Analysemöglichkeiten nach entsprechenden Publikationen verbreiten wird. Nach der Validierungsphase möchten wir die Methode gezielt verbreiten
Ausgangslage / Zielstellung / Methodik des Vorhabens: Die EU-Richtlinien zur Zulassung von Human- und Tierarzneimitteln sehen vor, dass die Zulassung von Arzneimitteln, für die ein Umweltrisiko identifiziert wurde, an Auflagen zum Schutz der Umwelt gebunden werden kann. Für Tierarzneimittel kann nach Risiko-Nutzen-Analyse die Zulassung versagt bzw, nur unter Auflagen erteilt werden. Für Humanarzneimittel kann die Zulassung nicht versagt, jedoch theoretisch eine Auflage erteilt werden. Ziel des Vorhabens ist, einen Katalog an effektiven und umsetzbaren Risikominderungsmaßnahmen für Human- und Tierarzneimittel zu erarbeiten, um die Vorgaben des europäischen Arzneimittelrechts umsetzen zu können. Dazu sollen im Rahmen des Vorhabens existierende Minderungsmaßnahmen für Tierarzneimittel überprüft werden. Es ist aufzuzeigen, welche Risikominderungsmaßnahmen mit der landwirtschaftlichen Praxis vereinbar sind und einzuschätzen, welche Wirksamkeit die Auflagen haben. Für Humanarzneimittel soll im Rahmen des Vorhabens überprüft werden, welche Risikominderungsmaßnahmen mit dem Gesundheitssystem vereinbar und wirksam sind. Dabei sind z. B. Klinikalltag, finanzielle Anreizsysteme für Ärzte und Krankenkassen und Anbindung von Gesundheitseinrichtungen an Kläranlagen zu betrachten. Der Auftragnehmer soll außerdem aufzeigen, ob und wie eine Kontrolle der ...
A) Problemstellung: Im Rahmen der Zulassung eines Arzneimittels werden den Zulassungsstellen umfangreiche physikochemische, pharmakologische und toxikologische Untersuchungen vorgelegt. Aus der Blutplasmakonzentration des Arzneimittels wird der Wirkspiegel für die im Patienten gewünschten therapeutischen Effekte sowie die sich daraus ergebende Anwendungsdosis der Wirkstoffe ermittelt. Im Sinne eines intelligenten Prüfkonzepts sollten die vorliegenden Daten soweit wie möglich nutzbar gemacht werden, um auch Aussagen über ökotoxikologische Wirkungen zu treffen. B) Handlungsbedarf (BMU; ggf. auch BfS, BfN oder UBA): Als Einvernehmensbehörde bei der Zulassung von Arzneimitteln ist das Umweltbundesamt federführend für die Bewertung möglicher Umweltrisiken von Arzneimittelwirkstoffen. In der Risikobewertung wird vermehrt die Nutzung der in Dossiers vorliegenden toxikologischen Datensätzen für die Umweltbewertung von Stoffen gefordert, um den Umfang der notwendigen Studien zu reduzieren bzw. ein substanzspezifisches Testdesign zu entwickeln. C) Ziel des Vorhabens ist es, 1) anhand vorliegender und zu erhebender Daten bestehende Modellentwürfe hinsichtlich ihrer Einsatzmöglichkeiten in der Arzneimittelzulassung zu untersuchen. Die Ergebnisse des Forschungsvorhabens unterstützen 2) die Vollzugsaufgaben des UBA und werden 3) weiterhin für die Weiterentwicklung der Bewertungskonzepte im Arzneimittelvollzug verwendet. Das Verfahren kann neben einer entscheidenden Rolle zur Optimierung des Testprogramms ebenfalls 4) zur Vermeidung von Vertebratentesten im Rahmen der Humanarzneimittelzulassung beitragen.
Aufgrund der achten Novelle des Arzneimittelgesetzes (AMG) vom 7. September 1998 muss bei der Zulassung von Human- und Tierarzneimitteln die Umweltvertraeglichkeit geprueft werden. Die Kenntnis von Produktions- und Vermarktungsmengen eines Arzneimittelwirkstoffs ist fuer die Pruefung moeglicher Umweltauswirkungen unabdingbar. Auch sieht das Filterkonzept fuer Humanarzneimittel eine Umweltpruefung nur fuer mengenmaessig relevante Wirkstoffe vor . Entsprechende Daten darueber sind nicht verfuegbar und werden bislang auch in der Zulassung nicht erfasst. Im Rahmen des Vorhabens sollen Moeglichkeiten der Datenerhebung ermittelt und aufgezeigt werden und eine umfassende Zusammenstellung der auf dem Markt befindlichen Arzneimittelmengen erarbeitet werden. Hierbei ist zwischen Human- und Tierarzneimittel sowie der entsprechenden Anwendungsgebiete, Verschreibungspraktiken etc. zu differenzieren.
Problemstellung/Zielsetzung: Bei der Sitzung der FAH-Arbeitsgruppe 'Arzneipflanzenanbau am 27. Juni 2002 wurde seitens der Mitglieder die Durchführung eines Projekts zur Erstellung einer Standardverfahrensanweisung (SOP) zur Auditierung der Wildsammlung von Arzneipflanzen in Anlehnung an die entsprechende FAH-Publikation zur Auditierung des Arzneipflanzenanbaus angeregt. In Zuge des Projekts sollte gemeinsam eine SOP erarbeitet werden, in der, auch in Anlehnung an die neuen Empfehlungen der WHO und der EMEA, neben dem Gesichtspunkt der Qualität gesammelter Arzneipflanzen die Aspekte der Nachhaltigkeit und der sozialen Verträglichkeit berücksichtigt werden. Ergebnisse: Im Herbst und Winter 2002 fanden die Sitzungen der FAH-Unterarbeitsgruppe statt, auf der anhand des EMEA-Papiers 'Points to consider on good agricultural and collection practices for starting materials of herbal origin eine Standardverfahrensanweisung erarbeitet wurde, nach der eine Auditierung im Bereich sowohl des Anbaus als auch der Wildsammlung durchgeführt werden kann. Zusätzlich wurde im Winter 2003 ein Workshop durchgeführt, auf dem Vertreter von Behörden der Arzneimittelzulassung und -überwachung sowie Vertreter phytopharmazeutischer Unternehmen über den Anbau sowie die Wildsammlung sowie die zugehörigen Auditierungsverfahren diskutierten.
| Organisation | Count |
|---|---|
| Bund | 8 |
| Wissenschaft | 1 |
| Type | Count |
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| Förderprogramm | 8 |
| License | Count |
|---|---|
| Offen | 8 |
| Language | Count |
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| Deutsch | 8 |
| Englisch | 3 |
| Resource type | Count |
|---|---|
| Keine | 2 |
| Webseite | 6 |
| Topic | Count |
|---|---|
| Boden | 4 |
| Lebewesen und Lebensräume | 8 |
| Luft | 2 |
| Mensch und Umwelt | 8 |
| Wasser | 4 |
| Weitere | 8 |